Imiquimod crema ( Aldara 5% crema ) è indicato per il trattamento topico di: condilomi acuminati esterni genitali e perianali ( condylomata acuminata ) nei pazienti adulti; carcinomi basocellulari superficiali di piccola dimensione nei pazienti adulti; cheratosi attiniche non-ipertrofiche, non-ipercheratosiche, tipiche dal punto di vista clinico, presenti su viso e cranio, nei pazienti adulti immunocompetenti, quando le dimensioni o il numero delle lesioni limitino l’efficacia e/o l’accettabilità della crioterapia o quando altre opzioni terapeutiche topiche siano controindicate o meno appropriate.

Posologia e modo di somministrazione

La frequenza di applicazione e la durata del trattamento con Imiquimod crema variano secondo le diverse indicazioni.

Nei condilomi genitali esterni nei pazienti adulti, Imiquimod crema deve essere applicato 3 volte alla settimana ( esempio: lunedì, mercoledì e venerdì, oppure martedì, giovedì e sabato ) prima di coricarsi e deve rimanere sulla cute per un periodo di 6-10 ore.
Il trattamento con Imiquimod crema deve protrarsi fino alla scomparsa dei condilomi genitali o perianali visibili o per un massimo di 16 settimane per episodio di condilomi.

Nei carcinomi basocellulari superficiali nei pazienti adulti, Imiquimod crema deve essere applicato per 6 settimane, 5 volte alla settimana ( esempio: da lunedì a venerdì ) prima di coricarsi e lasciare agire sulla cute per circa 8 ore.

La guarigione della cheratosi attinica dovrà essere valutata dopo le successive 4 settimane di sospensione dal trattamento.
Se persistono segni di cheratosi attinica nella zona trattata, il trattamento deve essere ripetuto per ulteriori 4 settimane.
La dose massima raccomandata è di una bustina.
Un’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione qualora comparissero reazioni locali intense di tipo infiammatorio o se si rilevasse una infezione nell’area trattata. In quest’ultimo caso, si dovrà ricorrere ad adeguati provvedimenti.
Ogni periodo di trattamento non deve superare le 4 settimane anche in caso di dosi dimenticate o di periodi di sospensione.
Se l’area trattata non mostra una completa guarigione all’esame di follow-up circa 8 settimane dopo il secondo ciclo di trattamento di 4 settimane, un ulteriore ciclo di trattamento con Aldara di 4 settimane può essere considerato.
E’ raccomandata una terapia differente se la o le lesioni trattate evidenziano una risposta insufficiente ad Aldara.
Le lesioni da cheratosi attinica guarite dopo uno o due cicli di terapia e successivamente recidivanti possono essere trattate di nuovo con uno o due ulteriori cicli di Aldara crema dopo almeno 12 settimane di interruzione del trattamento.

Nel caso venisse dimenticata una dose, il paziente deve applicare la crema appena possibile, proseguendo secondo lo schema prestabilito. Comunque la crema non deve essere applicata più di una volta al giorno.

L'uso di Imiquimod non è raccomandato nei pazienti in età pediatrica. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Imiquimod nei bambini e negli adolescenti nelle indicazioni approvate.
Aldara non deve essere usato da bambini affetti da mollusco contagioso a causa della mancanza di efficacia in questa indicazione.

Condilomi genitali esterni: Imiquimod crema deve essere applicata sulla zona affetta da condilomi, precedentemente lavata, in strato sottile, massaggiando fino a completo assorbimento. E' necessario applicare il prodotto solo sulle zone interessate evitando scrupolosamente l’applicazione sulle superfici interne.
Imiquimod crema deve essere applicata prima di coricarsi.
Durante le 6-10 ore del trattamento devono essere evitati bagno e doccia. Dopo questo periodo è fondamentale che Imiquimod crema sia eliminata con l’uso di acqua e sapone delicato.
L'applicazione di una quantità eccessiva di crema o il contatto prolungato della crema sulla pelle può causare gravi reazioni nella zona di applicazione.
Una bustina monouso è sufficiente a coprire una zona di condilomi di 20 cm2. Una volta aperte le bustine non devono essere riutilizzate.
Lavare accuratamente le mani prima e dopo l’applicazione della crema.
Il trattamento dei condilomi negli uomini non-circoncisi deve essere preceduto dalla ritrazione del prepuzio e accompagnato dal lavaggio quotidiano della zona.

Carcinomi basocellulari superficiali: prima di applicare Imiquimod crema, i pazienti devono lavare la zona da trattare con sapone delicato e acqua, asciugandola accuratamente.
Deve essere applicata una dose di crema sufficiente a ricoprire l’area di trattamento, estendendo l’applicazione sulla cute intorno al tumore per un centimetro.
La crema va applicata esercitando un leggero massaggio sulla zona da trattare fino a completo assorbimento.
La crema va applicata prima di coricarsi e deve essere lasciata agire sulla cute per circa 8 ore.
E' necessario evitare docce o bagni durante questo periodo. Dopo questo periodo è fondamentale che Imiquimod crema sia eliminata con acqua e sapone delicato.
Una volta aperte le bustine non devono essere riutilizzate.
Le mani devono essere lavate prima e dopo l’applicazione della crema.
La risposta al trattamento del tumore con Imiquimod crema deve essere valutata dopo 12 settimane dalla fine del trattamento. Nel caso in cui la risposta del tumore al trattamento sia incompleta, si deve adottare una terapia diversa.
Qualora la reazione cutanea locale a Imiquimod crema provocasse eccessivi fastidi al paziente oppure si osservassero infezioni sul sito di trattamento, è possibile sospendere le applicazioni per diversi giorni.
Nel caso di infezioni, si deve ricorrere a ulteriori provvedimenti adeguati.

Cheratosi attinica: prima di applicare Imiquimod crema, i pazienti devono lavare la zona da trattare con sapone delicato e acqua, poi asciugare bene.
Deve essere applicata una dose sufficiente di crema per ricoprire l’area di trattamento.
La crema va applicata esercitando un leggero massaggio sulla zona da trattare fino a completo assorbimento.
La crema deve essere applicata prima di coricarsi e lasciata agire sulla cute per circa 8 ore. Durante questo periodo devono essere evitate docce o bagni durante questo periodo. Dopo questo periodo è fondamentale che Imiquimod crema sia eliminata con l’uso di acqua e sapone delicato.
Una volta aperte, le bustine non devono essere riutilizzate.
E' necessario lavare accuratamente le mani prima e dopo l’applicazione della crema.

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

a) Condilomi genitali esterni, carcinoma basocellulare superficiale e cheratosi attinica

Deve essere evitato il contatto con gli occhi, con le labbra e le narici.
E’ possibile che Imiquimod crema provochi una esacerbazione di processi infiammatori cutanei.

Imiquimod crema deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con patologie autoimmuni.
E’ opportuno fare una analisi del rapporto rischio / beneficio prima di trattare con Imiquimod questi pazienti in relazione alla possibilità di un peggioramento della loro patologia autoimmune.

Imiquimod crema deve essere usata con cautela nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. E’ opportuno fare una analisi del rapporto rischio / beneficio per il trattamento con Imiquimod di questi pazienti associato alla possibilità di un rigetto d’organo o di reazione immunologica del trapianto contro l’ospite.

La terapia con Imiquimod crema non è raccomandata finché la cute, precedentemente sottoposta a qualunque altro trattamento di tipo farmacologico o chirurgico, non abbia raggiunto la guarigione completa.
L’applicazione alla cute lesa potrebbe comportare un assorbimento sistemico di Imiquimod, portando a un rischio maggiore di eventi avversi.

Durante il trattamento dei condilomi genitali e perianali con Imiquimod crema si sconsiglia l’uso di bendaggi occlusivi.

Gli eccipienti idrossibenzoato di metile ( E218 ) e idrossibenzoato di propile ( E216 ), possono causare reazioni allergiche ( anche ritardate ).
Alcol cetilico e alcol stearilico possono causare reazioni cutanee locali ( ad es. dermatiti da contatto ).

Raramente possono manifestarsi intense reazioni infiammatorie a livello locale con essudato o erosione, anche dopo poche applicazioni di Imiquimod crema.
Reazioni infiammatorie locali potrebbero essere accompagnate o anche precedute da sintomi sistemici di tipo influenzale con malessere, piressia, nausea, mialgia e rigidità. In questo caso deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

Imiquimod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità ematologica.

b) Condilomi genitali esterni

Ci sono dati limitati relativamente all’uso di Imiquimod crema nel trattamento di uomini che presentano condilomi localizzati sotto il prepuzio.
La tollerabilità relativa agli uomini non-circoncisi trattati con Imiquimod crema 3 volte alla settimana, che seguivano regole di igiene quotidiana del prepuzio, si basa su una casistica di meno di 100 pazienti.
In altri studi, nei quali non è stata seguita l’igiene quotidiana a livello del prepuzio, si sono verificati due casi gravi di fimosi e un caso di stenosi che hanno portato alla circoncisione.
Il trattamento di questa popolazione di pazienti è pertanto raccomandato solo per quegli uomini in grado o disponibili a seguire le regole di igiene quotidiana del prepuzio.
I primi sintomi di stenosi possono comprendere reazioni cutanee locali ( quali erosione, ulcerazione, edema e indurimento ) o una crescente difficoltà alla retrazione del prepuzio.
E' necessario interrompere immediatamente il trattamento alla comparsa di tali sintomi.

Sulla base delle conoscenze attualmente disponibili, viene sconsigliato il trattamento dei condilomi uretrali, intra-vaginali, cervicali, rettali o intra-anali.

Non deve essere iniziata la terapia con Imiquimod crema sui tessuti che presentano ulcerazioni o ferite aperte, fino a completa guarigione della zona interessata.

Sono comuni reazioni cutanee locali quali eritemi, erosioni, escoriazioni / desquamazioni ed edema.
Sono anche state riportate altre reazioni locali, quali indurimenti, ulcerazioni, croste e vescicole.
In caso di reazione cutanea non-tollerabile, è necessario eliminare la crema lavando la zona con acqua e sapone delicato.
Il trattamento con Imiquimod crema potrà essere ripreso quando la reazione cutanea risulta attenuata
. Il rischio di reazioni cutanee gravi a livello locale può aumentare in seguito ad applicazioni di dosi superiori a quelle consigliate.
Tuttavia, di rado sono state osservate reazioni locali gravi che abbiano richiesto cure e/o provocato incapacità temporanea in pazienti, che avevano utilizzato Imiquimod attenendosi alle istruzioni.
Quando tali reazioni si sono verificate nel meato uretrale, alcune donne hanno manifestato difficoltà nella minzione, talvolta con necessità urgente di cateterizzazione e trattamento della zona interessata.

Non vi sono esperienze cliniche sull’uso di Imiquimod crema dopo trattamenti con altri farmaci per condilomi genitali o perianali applicati localmente.

Imiquimod crema deve essere eliminata dalla cute prima dei rapporti sessuali. Imiquimod crema potrebbe danneggiare i preservativi o i diaframmi, viene sconsigliato quindi l’uso contemporaneo di Imiquimod crema.
E’ consigliabile prendere in considerazione metodi contraccettivi alternativi.

Nei pazienti immunocompromessi il trattamento ripetuto con Imiquimod crema dopo la ricomparsa di condilomi, non è raccomandato.

Sebbene i dati limitati a disposizione abbiano dimostrato una maggior percentuale di riduzione dei condilomi nei pazienti HIV-positivi, Imiquimod crema non ha dimostrato analoga efficacia in termini di scomparsa dei condilomi in questo gruppo di pazienti.

c) Carcinomi basocellulare superficiali

Imiquimod non è stato valutato per il trattamento del carcinoma basocellulare localizzato entro 1 cm da palpebre, naso, labbra e dall’attaccatura dei capelli.

Durante la terapia e fino alla guarigione, la cute interessata apparirà probabilmente molto diversa dalla cute normale.
Reazioni cutanee locali sono normali, ma generalmente tali reazioni diminuiscono di intensità durante la terapia o si risolvono una volta terminata la terapia con Imiquimod crema.
Vi è associazione tra il tasso di guarigione completa e l’intensità di reazioni cutanee locali ( ad esempio eritema ). Tali reazioni cutanee locali possono essere collegate alla stimolazione della risposta immunitaria locale.
Qualora i fastidi provocati al paziente oppure la gravità della reazione cutanea locale lo richiedessero, è possibile sospendere le applicazioni per diversi giorni. Il trattamento con Imiquimod crema potrà essere ripreso quando la reazione cutanea si sarà attenuata.
Il risultato della terapia può essere determinato dopo la rigenerazione della cute trattata, a circa 12 settimane dalla fine del trattamento.

Non sono disponibili esperienze a livello clinico relative all’uso di Imiquimod crema nei pazienti immunocompromessi.

Non sono disponibili esperienze a livello clinico relative a pazienti con carcinomi basocellulari superficiali recidivanti o precedentemente trattati con altre terapie, pertanto in questi pazienti l’impiego del farmaco non è raccomandabile.
I dati forniti da uno studio clinico condotto in aperto hanno indicato che tumori di ampie dimensioni ( maggiori di 7.25 cm2 ) hanno meno probabilità di risposta alla terapia con Imiquimod.

La zona cutanea superficiale trattata deve essere protetta dall’esposizione solare.

d) Cheratosi attinica

Le lesioni da cheratosi attinica atipiche dal punto di vista clinico o di cui si sospetta la malignità devono essere sottoposte a biopsia per determinare il trattamento adeguato.

Imiquimod non è stato valutato per il trattamento delle cheratosi attiniche sulle palpebre, l'interno delle narici o delle orecchie o la zona delle labbra all'interno del bordo pigmentato.

I dati disponibili riguardo all'uso di Imiquimod per il trattamento delle cheratosi attiniche in punti anatomici diversi da volto e cranio sono molto limitati.

L'uso per le cheratosi su avambracci e mani non è raccomandato poiché i dati disponibili non supportano l'efficacia di Imiquimod per questa indicazione.

Imiquimod non è raccomandato per il trattamento di lesioni da cheratosi attiniche con ipercheratosi o ipertrofia marcata come per gli indurimenti cutanei.

Durante la terapia e fino alla guarigione, la cute interessata apparirà probabilmente molto diversa dalla cute normale. Reazioni cutanee locali sono normali, ma generalmente diminuiscono di intensità durante la terapia o si risolvono una volta terminata la terapia con Imiquimod crema.
Vi è associazione tra l’indice di guarigione completa e l’intensità di reazioni cutanee locali ( ad esempio l’eritema ). Tali reazioni cutanee locali possono essere collegate alla stimolazione della risposta immunitaria locale.
Qualora a causa dei fastidi provocati al paziente oppure la gravità della reazione cutanea locale lo richiedessero, è possibile sospendere le applicazioni per diversi giorni. Il trattamento con Imiquimod crema potrà essere ripreso quando la reazione cutanea si sarà attenuata.

Qualora si fosse dimenticata l’assunzione di una o più dosi o in seguito a periodi di sospensione, ciascun periodo di trattamento non deve protrarsi oltre 4 settimane.

Il risultato clinico alla terapia può essere determinato dopo la rigenerazione della cute trattata, a circa 4-8 settimane dalla fine del trattamento.

Non si dispone di esperienza a livello clinico relativa all’uso di Imiquimod crema in pazienti immunocompromessi.

I dati di uno studio clinico in aperto hanno indicato che i soggetti con oltre 8 lesioni da cheratosi attinica presentano una ridotta incidenza di guarigione completa rispetto ai pazienti con meno di 8 lesioni.

La zona superficiale della cute trattata deve essere protetta dall’esposizione solare.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazioni, compresi gli studi con farmaci immunosoppressivi. Le interazioni con farmaci sistemici sarebbero limitate in quanto l’assorbimento cutaneo di Imiquimod crema è minimo.

A causa delle sue proprietà immunostimolanti, Imiquimod crema deve essere impiegato con cautela in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza - Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Imiquimod durante la gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla gestazione, allo sviluppo dell'embrione o del feto, al parto o allo sviluppo post-natale.
E' necessario prendere le dovute precauzioni quando il farmaco è prescritto nelle donne in gravidanza.

Allattamento - Non è stato rilevato un livello quantificabile di Imiquimod ( maggiore di 5 ng/ml ) nel siero dopo dose singola o ripetuta per via topica, quindi, non è possibile dare una specifica raccomandazione di utilizzo durante l’allattamento.

Effetti indesiderati

Condilomi genitali esterni

Negli studi clinici effettuati al dosaggio di tre applicazioni alla settimana, le reazioni indesiderate da farmaco riscontrate più di frequente e probabilmente o verosimilmente dovute al trattamento con Imiquimod crema, sono state quelle limitate alla zona di applicazione nella sede dei condilomi ( 33.7% dei pazienti trattati con Imiquimod ).
Sono state anche riportate alcune reazioni indesiderate sistemiche, quali cefalea ( 3.7% ), sintomi influenzali ( 1.1% ) e mialgia ( 1.5% ).
Ai ricercatori degli studi clinici controllati verso placebo con Imiquimod crema applicata 3 volte a settimana è stato richiesto di valutare i segni clinici indicati dal protocollo ( reazioni cutanee ). Tali valutazioni hanno indicato che le più comuni reazioni cutanee locali sono state eritema ( 61% ), erosione ( 30% ), escoriazione / desquamazione ( 23% ) ed edema ( 14% ).
Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, derivano probabilmente dagli effetti farmacologici di Imiquimod crema.
Negli studi controllati mediante placebo sono inoltre state riportate reazioni cutanee a distanza, principalmente di natura eritematosa ( 44% ). Tali reazioni sono state osservate in punti privi di condilomi, che probabilmente erano venuti a contatto con Imiquimod crema. La maggior parte delle reazioni cutanee erano di intensità lieve o moderata e si sono risolte entro 2 settimane dalla sospensione del trattamento. Tuttavia, in alcuni casi tali reazioni si sono rivelate gravi ed hanno richiesto l'adozione di un trattamento e/o causato inabilità.
In casi molto rari, reazioni gravi nel meato uretrale hanno provocato disuria nelle donne.

Carcinoma basocellulare superficiale

Negli studi effettuati con 5 applicazioni alla settimana, il 58% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso.
Le reazioni indesiderate riportate più di frequente e ritenute probabilmente o verosimilmente collegate al trattamento con Imiquimod crema sono state quelle limitate alla zona di applicazione, con una frequenza pari al 28.1%.
Nei pazienti trattati con Imiquimod crema sono state riportate alcune reazioni indesiderate sistemiche quali dolori alla schiena ( 1.1% ) e sintomi influenzali ( 0.5% ).
Ai ricercatori degli studi clinici controllati verso placebo con Imiquimod crema applicato 5 volte alla settimana è stato richiesto di valutare i segni clinici indicati dal protocollo ( reazioni cutanee ).
Tali valutazioni hanno indicato che le più comuni reazioni cutanee locali sono state eritema grave ( 31% ), erosioni gravi ( 13% ) e formazione grave di croste e indurimenti ( 19% ).
Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, derivano probabilmente dagli effetti farmacologici di Imiquimod crema.
Sono state osservate infezioni cutanee nel corso del trattamento con Imiquimod crema. Benché non si siano verificate sequele gravi, si dovrebbe sempre prendere in considerazione la possibilità di infezione della cute lesionata.

Cheratosi attinica

Negli studi preregistrativi con somministrazioni 3 volte a settimana fino a due cicli di terapia per ciascuna delle 4 settimane, il 56% dei pazienti trattati con Imiquimod ha riportato almeno un evento indesiderato.
Gli eventi indesiderati riportati più di frequente durante questi studi e ritenuti probabilmente o verosimilmente collegati al trattamento con Imiquimod crema sono disturbi limitati alla zona di applicazione ( il 22% dei pazienti trattati con Imiquimod ).
I pazienti trattati con Imiquimod hanno riportato alcune reazioni sistemiche indesiderate, compresa la mialgia ( 2% ).
Negli studi clinici con Imiquimod crema applicata 3 volte a settimana per 4 o 8 settimane gli effetti indesiderati nel sito di applicazione sono stati irritazione della zona di applicazione ( 14% ) e bruciore sulla lesione ( 5% ).
Reazioni avverse molto comuni sono state: eritema grave ( 24% ) e grave formazione di croste ed indurimenti ( 20% ).
Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, sono probabilmente un’estensione degli effetti farmacologici di imiquimod crema.
Sono state osservate infezioni cutanee nel corso del trattamento con Imiquimod crema. Benché non si siano verificate sequele gravi, si dovrebbe sempre prendere in considerazione la possibilità di infezione della cute lesionata. ( Xagena_2018

Fonte: EMA, 2018

Xagena_Medicina_2018