L’Agenzia regolatoria europea EMA ( European Medicines Agency ) ha informato che Xeljanz ( Tofacitinib ) deve essere impiegato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare trombosi.

Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK.
In saggi enzimatici, Tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, Tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano.
Nelle cellule umane, Tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale sui recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2.
L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di Tofacitinib riduce il segnale delle interleuchine ( IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21 ) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determina la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

A seguito della revisione dei dati di sicurezza di uno studio clinico ancora in corso ( studio A3921133 ) in pazienti con artrite reumatoide con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, e a seguito della rivalutazione dei dati provenienti da studi precedenti è stato dimostrato che Tofacitinib aumenta il rischio di sviluppare coaguli di sangue nelle vene profonde e nei polmoni.
Tale rischio è risultato più alto nei pazienti che assumevano Tofacitinib, in particolare con la dose da 10 mg due volte al giorno e in quelli in trattamento per un periodo prolungato.
I risultati hanno anche mostrato un ulteriore aumento del rischio di infezioni gravi e fatali nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Di conseguenza, l’EMA ha raccomandato che Tofacitinib debba essere impiegato con cautela nei pazienti ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue.
Inoltre, il trattamento di mantenimento con dosi di 10 mg due volte al giorno non è raccomandato nei pazienti con colite ulcerosa ad alto rischio di sviluppare coaguli di sangue a meno che manchi la disponibilità di un trattamento alternativo adeguato.
I pazienti di età superiore ai 65 anni debbano essere trattati con Tofacitinib solo quando non sia disponibile un trattamento alternativo.

Informazioni per gli operatori sanitari

a) Una revisione dell’EMA ha individuato un aumentato rischio, dose dipendente, di grave tromboembolismo venoso ( VTE ), incluso embolia polmonare in alcuni casi ad esito fatale, e trombosi venosa profonda in pazienti che hanno assunto Tofacitinib;

b) La revisione ha esaminato i dati provenienti dallo studio A3921133, uno studio clinico, in aperto, in corso, che sta valutando la sicurezza di Tofacitinib 5 mg due volte al giorno e Tofacitinib 10 mg due volte al giorno, rispetto a un inibitore del fattore di necrosi tumorale ( TNF ) nei pazienti con artrite reumatoide. I pazienti arruolati nello studio hanno età superiore ai 50 anni e presentano almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale.
Dopo che i risultati ad interim sono stati resi disponibili, il trattamento con Tofacitinib 10 mg due volte al giorno è stato interrotto e i pazienti sono stati passati al gruppo trattato con 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale di embolia polmonare e mortalità per tutte le cause. La revisione ha anche considerato dati aggiuntivi provenienti da studi precedenti;

c) La revisione dello studio A3921133 ha mostrato che rispetto al trattamento con un inibitore del TNF, Tofacitinib 5 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di embolia polmonare di circa 3 volte mentre Tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha aumentato il rischio di circa 6 volte;

d) In totale ci sono stati 17 casi di embolia polmonare su 3.123 paziente-anni con la dose di Tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 9 casi di embolia polmonare su 3.317 paziente-anni con la dose di Tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 3 casi su 3.319 paziente-anni con un inibitore del TNF. Inoltre, ci sono stati 28 decessi per tutte le cause su 3140 paziente-anni nel braccio Tofacitinib 10 mg due volte al giorno e 19 decessi per tutte le cause su 3.324 paziente-anni nel braccio Tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto a 9 casi su 3323 paziente-anni nel braccio inibitore del TNF;

e) Di conseguenza, Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per tromboembolismo venoso, indipendentemente dall'indicazione e dal dosaggio. Ciò include pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o scompenso cardiaco, cancro, disordini ereditari della coagulazione del sangue o una storia di coaguli di sangue, nonché pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, sono sottoposti a interventi chirurgici importanti o sono immobili;

f) Altri fattori di rischio da considerare quando si prescrive Tofacitinib comprendono l'età, il diabete, l'obesità ( indice BMI maggiore di 30 ), la condizione di fumatore e l'ipertensione;

g) L'uso di Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento in pazienti con colite ulcerosa che hanno conosciuto fattori di rischio di tromboembolismo venoso non è raccomandato, a meno che non sia disponibile un trattamento alternativo adeguato;

h) Per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica, la dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno di Tofacitinib non deve essere superata;

i) I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del tromboembolismo venoso prima di ricevere Tofacitinib ed essere avvisati di cercare un immediato aiuto medico se sviluppano questi sintomi durante il trattamento;

l) I dati disponibili hanno anche mostrato che il rischio di infezioni gravi e di infezioni ad esito fatale è ulteriormente aumentato nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Tofacitinib deve essere preso in considerazione in questi pazienti solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato. ( Xagena_2019 )

Fonte: EMA, 2019

Xagena_Medicina_2019