Roflumilast ( Daxas ) è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 4 ( PDE-4 ), una nuova classe di farmaci per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).
Roflumilast è farmacologicamente correlato alla Teofillina, che è un inibitore non-specifico delle fosfodiesterasi.

Roflumilast è stato rigettato da un Advisory Panel dell’FDA e pertanto non è presente negli Stati Uniti. L’Agenzia europea EMA ( European Medicines Agency ) ha invece approvato il farmaco.

La non approvazione negli Stati Uniti è dovuta alla scarsa sicurezza del farmaco.

La maggior parte dei pazienti trattati con Roflumilast ha interrotto gli studi clinici precocemente, con una percentuale di drop-out di circa il 28%, contro il 23% del placebo.
L’incidenza di eventi avversi come causa di interruzione precoce è stata pari al 14%, rispetto al 9% del placebo.

Reazioni avverse gastrointestinali

I più comuni eventi avversi gastrointestinali, segnalati nel corso degli studi clinici, sono stati: diarrea, e nausea. L’incidenza è stata pari al 22% tra i pazienti trattati con Roflumilast, contro l’11% con il placebo. Tra il 22% dei pazienti, il 10% ha sperimentato diarrea e il 5% nausea.
Sia la frequenza sia la gravità delle reazioni avverse gastrointestinali è apparsa essere dose-dipendente.

I più gravi eventi avversi dell’apparato gastrointestinale sono stati: diarrea intrattabile e pancreatite. Due pazienti che stavano assumendo Roflumilast 500 microg hanno sofferto di pancreatite acuta e sono morti.

Perdita di peso

La perdita di peso è stato un evento comune riportato negli studi clinici di Roflumilast. Questo effetto è stato osservato in tutte le popolazioni studiate: BPCO, asma, diabete mellito, artrite, e rinite allergica.

L’analisi dei dati aggregati ha evidenziato che il 62% dei pazienti nel gruppo Roflumilast e il 38% dei pazienti nel gruppo placebo hanno perso peso corporeo.
L’incidenza di perdita di peso, come evento avverso, è stata del 10.3% e del 2.8%, rispettivamente, nel gruppo Roflumilast e nel gruppo placebo.
Il cambiamento medio di peso per i pazienti nel gruppo Roflumilast è stato pari a una perdita di 2.09 kg, contro un piccolo aumento nel peso corporeo medio ( +0.08 kg ) per i pazienti nel gruppo placebo.

La gravità della perdita di peso è stata classificata come lieve, moderata, e grave, definiae, rispettivamente, come perdita di peso minore o uguale a 5%, più del 5% ma inferiore o uguale al 10%, e maggiore del 10% del peso basale.
In alcuni studi, il 35% dei pazienti trattati con Roflumilast ha presentato una perdita di peso lieve, il 20% una perdita di peso moderata, e il 7% una grave perdita di peso ( 28%, 8%, e 2%, con il placebo ).
Una grave perdita di peso ha interessato maggiormente i pazienti con grave forma di BPCO ( FEV1 inferiore al 30% ).

Reazioni avverse psichiatriche

Gli eventi avversi psichiatrici sono risultati più comuni nei pazienti che hanno ricevuto Roflumilast 500 microg, rispetto a quelli che hanno ricevuto la dose di 250 microg oppure placebo.
L’incidenza di reazioni avverse tra coloro che hanno assunto Roflumilast 500 microg/die è stata del 6% contro un 3% con il placebo.
E’ stata osservata un’incidenza 2-3 volte maggiore di insonnia, ansia, e depressione correlate agli eventi avversi nel gruppo Roflumilast 500 microg rispetto al placebo.

Nel corso degli studi clinici ci sono stati 3 suicidi completati e 2 tentativi di suicidio tra i pazienti con BPCO, rispetto a nessun suicidio/tentativo di suicidio nei pazienti riceventi placebo. Dei 3 suicidi completati, 2 stavano ricevendo Roflumilast 500 microg ed 1 Roflumilast 250 microg. In nessuno dei 3 suicidi completati ( tutti pazienti di sesso maschile ) il paziente aveva una storia di depressione; in 2 il paziente aveva interrotto l’assunzione di Roflumilast circa 20-21 giorni prima del suicidio.
Riguardo ai tentativi di suicidio, entrambe le pazienti di sesso femminile hanno presentato una precedente storia psichiatrica ( depressione in 1 paziente e precedente tentativo di suicidio nell’altra); entrambe le donne stavano ricevendo Roflumilast al tempo del tentativo di suicidio.

Per verificare il rischio psichiatrico di Roflumilast, è stata compiuta una revisione dei dati compiuti da un diverso sponsor in Giappone, con coinvolgimento di pazienti con BPCO, asma, e in altre indicazioni in cui Roflumilast è stato studiato ( diabete mellito, rinite allergica, artrite reumatoide, osteoartrosi ).
Da questa analisi è emerso che gli eventi avversi psichiatrici ( insonnia, ansia, depressione ) erano 2 volte maggiori nei pazienti trattati con Roflumilast 500 microg/die.

Tumore

Roflumilast ha mostrato di essere carcinogeno nelle sperimentazioni su animali.

Nel corso del Programma di sviluppo clinico di Roflumilast, sono stati riportati 218 casi di tumore in 208 pazienti; nel 60% hanno interessato pazienti trattati con Roflumilast e nel 40% pazienti che avevano ricevuto il placebo.
Questi dati sono in linea con quelli osservati tra i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva: 57% di tumori nel gruppo Roflumilast e 43% nel gruppo placebo.

E’ stata riscontrata una maggiore frequenza di tumori del polmone e della prostata tra i pazienti trattati con Roflumilast rispetto al gruppo placebo ( rispettivamente, 33 e 14 contro 17 e 7 per tumore polmonare e tumore prostatico nei gruppi Roflumilast e placebo ). ( Xagena_2010 )

Fonte: FDA, 2010



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