Pegasys, un Interferone alfa2a pegilato, presenta le seguenti controindicazioni:

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, agli Interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti

• Epatite autoimmune

• Disfunzione epatica grave o cirrosi epatica scompensata

• Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcol benzilico come eccipiente

• Ananmesi di pregressa grave malattia cardiaca, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti

• L’inizio del trattamento con Pegasys è controindicato nei pazienti con confezione HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh maggiore o uguale a 6.


Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego: Sistema Nervoso Centrale ( SNC ) e sintomatologia psichiatrica:

durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo ( talvolta diretto verso altre persone ), confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli Interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario nei pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.


Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima di essere inclusi negli studi sull’epatite cronica C, ma in alcuni casi ( in particolare pazienti con genotipo 2 o 3 ) il trattamento può essere possibile senza una conferma istologica. Occorre consultare le linee guida sul trattamento per decidere se è necessaria una biopsia epatica prima di iniziare la terapia.
Nei pazienti con livelli delle ALT nella norma, la progressione verso la fibrosi avviene in media più lentamente rispetto ai pazienti con livelli elevati delle transaminasi ALT. Questo deve essere tenuto in considerazione insieme ad altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno il paziente, come il genotipo HCV, l’età, la presenza di manifestazioni extraepatiche, il rischio di trasmissione, ecc. Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia e alla sicurezza nei soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cellule/microl. I pazienti con bassa conta CD4 devono quindi essere trattati con cautela.

Test di laboratorio prima e durante il trattamento

Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:

- Conta piastrinica maggiore o uguale a 90.000/mm3

- Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1500/mm3

- Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata ( TSH e T4 ).

I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia. Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali ( WBC ) sia della conta assoluta dei neutrofili ( CAN ), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento. Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia, raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.
Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento. In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose.
La comparsa di anemia ( emoglobina <10 g/dl ) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di combinazione con Pegasys e Ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di Ribavirina.
Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile. Come con gli altri Interferoni, deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.

Sistema endocrino

Sono stati riportati con l’uso di Interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea. Come con altri Interferoni, con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito. I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in combinazione con Ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys / Ribavirina.

Apparato cardiovascolare

Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico ed infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con preesistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. Nei pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Ribavirina.

Funzionalità epatica

In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Come con altri Interferoni alfa, si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta.
Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di decompensazione epatica. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, il dosaggio di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.

Ipersensibilità

Durante la terapia con Interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e gravi ( ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi ). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Malattia autoimmune

Durante il trattamento con Interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono essere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con Interferone.

Febbre / Infezioni

Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con Interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi ( di origine batterica, virale o micotica ), devono essere escluse, in particolare nei pazienti con neutropenia.
Infezioni gravi ( batteriche, virali, fungine ) sono state descritte durante il trattamento con alfa Interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia antinfettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.

Disturbi oculari

Come con altri Interferoni, con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti ( ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva ) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.

Disturbi polmonari

Come con altri Interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.

Alterazioni della cute

L’uso di Interferoni alfa è stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. Pegasys deve essere usato con cautela nei pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l’interruzione della terapia.

Trapianto

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Pegasys non sono state determinate nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con Stavudina ed Interferone con o senza Ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3%.
I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e Ribavirina alla terapia HAART.
I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con Ribavirina in combinazione con Interferoni, compreso Pegasys. Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con Didanosina.
I pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di determinare il loro punteggio di Child Pugh durante il trattamento che deve essere interrotto immediatamente nel caso di progressione del punteggio di Child Pugh a valori maggiori o uguali a 7.

Disordini dentali e periodontali

Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e Ribavirina in combinazione. Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la combinazione di Pegasys e Ribavirina. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche. In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
La somministrazione di Pegasys 180 microgrammi una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di Mefenitoina, Dapsone, Debrisochina e Tolbutamide; ciò suggerisce che Pegasys non ha effetti sull’attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.
Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nell’AUC della Teofillina ( marker dell’attività del citocromo P450 1A2 ) e questo dimostra che Pegasys è un inibitore dell’attività del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche di Teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di Teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente Teofillina e Pegasys. L’interazione tra Teofillina e Pegasys è probabilmente massima dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys.
I risultati di sottostudi di farmacocinetica di studi pivotal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e Lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e Ribavirina in pazienti affetti da HCV.

Non è stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l’effetto della Ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ( Lamivudina e Zidovudina o Stavudina ). Tuttavia, dato l’elevato grado di variabilità, gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi. L’esposizione plasmatica della Ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ( NRTI ).
La somministrazione concomitante di Ribavirina e Didanosina non è raccomandata. L’esposizione a Didanosina o al suo metabolita attivo ( dideossiadenosina 5’-trifosfato ) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di Ribavirina. In seguito all’uso di Ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.

Gravidanza e allattamento

Non esistono dati sufficienti sull’uso del Peginterferone alfa-2a nelle donne in gravidanza. Studi condotti con Interferone alfa-2a negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva e il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non è noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a Ribavirina. La terapia con Ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in combinazione con Ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti che sviluppano capogiri, confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.

Fonte: EMEA, 2007


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