Acomplia trova indicazione come terapia aggiuntiva alla dieta ed all’esercizio fisico per il trattamento dei pazienti obesi ( indice di massa corporea, BMI; maggiore o uguale a 30 kg/m2 ), o in sovrappeso ( BMI maggiore di 27 kg/m2 ) in presenza di fattore o fattori di rischio, quali diabete di tipo 2 o dislipidemia.

Negli adulti il dosaggio consigliato di Rimonabant è di una compressa da 20 mg al giorno, da assumere al mattino prima di colazione. La terapia deve essere accompagnata da una dieta lievemente ipocalorica.
Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Tuttavia Acomplia deve essere impiegato con cautela nei pazienti di età superiore ai 75 anni.
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica.
Acomplia deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica, e non deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata, ma non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

L’impiego di Acomplia non è raccomandato nei pazienti al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Controindicazioni

Acomplia non deve essere somministrato alle persone con ipersensibilità al principio attivo ( Rimonabant ) o ad uno qualsiasi degli eccipienti, e durante l’allattamento.


Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Rimonabant viene metabolizzato per via epatica; pertanto va impiegato con cautela nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica.
La farmacocinetica e la sicurezza di Rimonabant non sono state studiate nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica; il suo impiego non è consigliato in questi pazienti.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale e non vi sono dati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.
Rimonabant non deve essere impiegato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Non sono state dimostrate l’efficacia e la sicurezza della terapia con Rimonabant nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Rimonabant deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Rimonabant non è stato studiato nei pazienti in trattamento antiepilettico. Negli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza nell’incidenza di crisi epilettiche tra i pazienti che hanno ricevuto Rimonabant e quelli trattati con il placebo. Tuttavia, Rimonabant deve essere usato con cautela in questi pazienti.

L’effetto terapeutico ( perdita di peso ) di Rimonabant nei pazienti di razza nera è stato inferiore rispetto a quello osservato nei pazienti di razza caucasica. Questo potrebbe essere dovuto ad una più rapida eliminazione di Rimonabant dall’organismo nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza caucasica, con una conseguente minor esposizione al farmaco.

Rimonabant deve essere usato con cautela in associazione con potenti inibitori di CYP3A4 ( per esempio Ketoconazolo, Itraconazolo, Ritonavir, Telitromicina, Claritromicina, Nefazodone ).

Poiché le compresse di Acomplia contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

L’obesità è una condizione che può essere associata a depressione o ad altre patologie psichiatriche. Nei pazienti in terapia con Rimonabant 20 mg sono stati riportati disturbi depressivi.
La terapia con Rimonabant non deve essere iniziata nei pazienti affetti da gravi patologie psichiatriche non controllate, quali la depressione maggiore.
Solo dopo aver istituito un’adeguata terapia per la patologia psichiatrica ed essersi accertati che questa sia sotto controllo, sarà possibile prendere in considerazione la terapia con Rimonabant. Poiché vi sono dati limitati nei pazienti in terapia con antidepressivi in associazione a Rimonabant, l’impiego di Rimonabant non è raccomandato in questi pazienti.

I pazienti che avevano avuto un evento cardiovascolare ( infarto miocardico, ictus, ecc. ) negli ultimi 6 mesi sono stati esclusi dagli studi clinici con Rimonabant.


Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Rimonabant è metabolizzato in vitro sia tramite la via di CYP3A che quella dell’amidoidrolasi ( prevalentemente epatica ).
La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 determinerà un aumento dell’esposizione a Rimonabant. La somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4 potrebbe ridurre l’esposizione a Rimonabant.

La somministrazione concomitante di Ketoconazolo ( un potente inibitore di CYP3A4 ) ha aumentato l’AUC di Rimonabant del 104%.
Si consiglia cautela durante l’uso concomitante di Acomplia e potenti inibitori di CYP3A4 ( per esempio Ketoconazolo, Itraconoazolo, Ritonavir, Telitromicina, Claritromicina, Nefazodone ). Sebbene la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4 ( per esempio Rifampicina, Fenitoina, Fenobarbitale, Carbamazepina, Iberico ) non sia stata studiata, si prevede che la somministrazione concomitante di potenti induttori di CYP3A4 possa ridurre le concentrazioni plasmatiche di Rimonabant e determinare una perdita di efficacia.
La somministrazione concomitante di Orlistat, Etanolo o Lorazepam non ha avuto effetti significativi sui livelli plasmatici di Rimonabant.

Non è stato studiato l’effetto inibitorio su CYP2C8 in vivo. Tuttavia, in vitro Rimonabant ha manifestato un lieve effetto inibitorio su CYP2C8. La potenziale inibizione di CYP2C8 in vivo appare essere bassa.

Rimonabant non inibisce o induce altri enzimi CYP o la glicoproteina-P ( P-gp ) in vitro. Ciò è stato confermato in clinica da studi esplorativi specifici, in cui sono stati usati Midazolam ( un substrato per CYP3A4 ), Warfarin ( substrato per CYP2C9 ) e Digossina ( un substrato P-gp ).

La farmacocinetica allo steady-state di un contraccettivo orale a base dell’associazione Etinilestradiolo / Levonorgestrel non è stata modificata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di Rimonabant.


Gravidanza e allattamento

Non vi sono studi adeguati o ben controllati sull’impiego di Acomplia nelledonne in gravidanza. Gli studi su animali non hanno fornito risultati decisivi, ma suggeriscono che il farmaco possa avere effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, l’uso del farmaco in gravidanza non è consigliato. Le pazienti devono informare il medico se iniziano una gravidanza durante il trattamento con Acomplia.

Rimonabant è stata individuato nel latte di ratte in allattamento e può inibire il riflesso di suzione. Non è noto se Rimonabant viene escreto nel latte materno degli esseri umani.
Acomplia è controindicato durante l’allattamento.


Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Prove sugli effetti cognitivi negli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che Rimonabant è privo di significativi effetti sedativi o sulle funzioni cognitive.


Effetti indesiderati

La sicurezza di Acomplia 20 mg è stata valutata in circa 2.500 pazienti arruolati in studi per la valutazione degli effetti di Rimonabant sul metabolismo e sul peso corporeo nei pazienti obesi ed in sovrappeso, nonchè in circa 3.800 pazienti in altre indicazioni. Negli studi controllati con placebo il tasso di sospensione dovuta a reazioni avverse è stato del 15,7% nei pazienti in terapia con Rimonabant.
Le reazioni avverse più frequenti che hanno causato la sospensione del trattamento sono state: nausea, alterazioni dell’umore con sintomatologia depressiva, patologie depressive, ansia e capogiri.

Sono stati segnalati disturbi depressivi nel 3,2% dei pazienti obesi o in sovrappeso con fattori di rischio associati, trattati con Rimonabant 20 mg.
Questi erano generalmente di intensità da lieve a moderata e si sono risolti in tutti i casi dopo terapia correttiva oppure sospensione di Rimonabant e non hanno mostrato caratteristiche che le differenziassero da quelle segnalate nei gruppi di controllo.

Le reazioni avverse molto comuni ( maggiori o uguali al 10% ); sono risultate: infezione delle vie respiratorie superiori, nausea; comuni ( maggiori o uguali a 1%, ed inferiori al 10%): gastroenterite, disturbi depressivi, alterazioni dell’umore con sintomi depressivi, ansia, irritabilità, nervosismo, disturbi del sonno, insonnia, parasonnie, perdita di memoria, capogiri, ipoestesia, sciatica, vampate, diarrea, vomito, prurito, iperidrosi, tendinite, crampi muscolari, spasmi muscolari.

Negli studi clinici condotti in altre indicazioni, sono stati segnalati comunemente le seguenti reazioni avverse aggiuntive:

- infezioni e infestazioni: sinusite

- alterazioni del metabolismo e della nutrizione: anoressia, riduzione dell’appetito

- alterazioni del sistema nervoso: disturbi dell’attenzione

- alterazioni dell’apparato gastrointestinale: disturbi gastrici, secchezza delle fauci.


Sovradosaggio

L’esperienza con Rimonabant in caso di sovradosaggio è limitata. In uno studio di tollerabilità con dose singola, sono state somministrate dosi fino a 300 mg ad un numero limitato di soggetti e sono stati segnalati solo sintomi di scarsa importanza. Questi comprendevano cefalea, euforia, affaticamento ed insonnia.
Il profilo farmacocinetico dimostra che l’esposizione al farmaco raggiunge un plateau a 180 mg. Non vi è un antidoto specifico per Rimonabant; pertanto, in caso di sovradosaggio è necessario istituire appropriate misure di supporto. Il trattamento deve essere costituito dalle misure generalmente impiegate per la gestione di un sovradosaggio, come il mantenimento della pervietà delle vie aeree, il monitoraggio della funzionalità cardiovascolare e misure generali sintomatiche e di supporto.


Proprietà farmacodinamiche

Rimonabant è un antagonista selettivo del recettore dei cannabinoidi-1 ( CB1 ), che inibisce gli effetti farmacologici degli agonisti dei cannabinoidi in vitro ed in vivo.

Il sistema endocannabinoide è un sistema fisiologico presente sia nel cervello che nei tessuti periferici ( compresi gli adipociti ), che esplica effetti sul bilancio energetico, sul metabolismo del glucosio e dei lipidi e sul peso corporeo, mentre nei neuroni del sistema mesolimbico modula l’assunzione di alimenti dolci o grassi di sapore altamente gradevole.

Negli studi clinici di fase 2 e 3 sono stati arruolati complessivamente oltre 6.800 pazienti. I pazienti negli studi di fase 3 hanno seguito durante lo studio una dieta restrittiva prescritta da un dietologo ed è stato loro consigliato di aumentare l’attività fisica. Al momento del reclutamento i pazienti avevano un indice di massa corporea ( BMI ) maggiore o uguale a 30 kg/m2oppure maggiore di 27 kg/m2 in presenza di ipertensione arteriosa e/o dislipidemia. Circa l’80% dei pazienti era di sesso femminile, 87% di razza caucasica ed il 9% di razza nera. L’esperienza nei pazienti di età superiore ai 75 anni e nella razza orientale/asiatica è modesta.

Nei 3 studi effettuati nei pazienti non diabetici sono state dimostrate riduzioni medie significative del peso corporeo dopo un anno rispetto al basale nel gruppo trattato con Acomplia 20 mg rispetto al placebo. La perdita di peso media è stata pari a 6,5 kg rispetto alla visita iniziale dopo un anno di terapia con Acomplia 20 mg rispetto ad una perdita di peso media di 1,6 kg con il placebo ( differenza: -4,9 kg; p<0,001 ).
In uno studio in cui sono stati reclutati pazienti con diabete di tipo 2, dopo un anno di terapia è stata rilevata una perdita di peso media pari a 5,3 kg nel gruppo trattato con Acomplia 20 mg e di 1,4 kg nel gruppo trattato con il placebo ( differenza: -3,9 kg; p<0,001 ).

Negli studi che hanno coinvolto pazienti diabetici, il 49,4% dei soggetti trattati con Acomplia 20 mg ha presentato un calo di peso del 5% ( contro il 14,5% di quelli con placebo ), ed il 16,2% ha perso il 10% del peso corporeo ( 2% con placebo ).

Negli studi con pazienti non diabetici, il 50,8% di coloro che hanno assunto Acomplia 20 mg ha perso il 5% del proprio peso corporeo ( 19,7% con il placebo ), ed il 27% ha perso il 10% del peso ( 7,8% con il placebo ).

La maggior perdita ponderale osservata è stata ottenuta entro i primi 9 mesi di terapia. Acomplia 20 mg è risultato efficace nel mantenere il calo ponderale per periodi fino a due anni. Il calo ponderale a due anni è stato di 5,1 kg nei pazienti trattati con Acomplia 20 mg e di 1,2 kg in quelli trattati con placebo ( differenza: -3,8 kg; p<0,001 ).

Rimonabant 20 mg ha ridotto il rischio di recupero del peso. I pazienti trattati con Acomplia 20 mg per un anno sono stati nuovamente randomizzati ad Acomplia 20 mg oppure al placebo. A due anni, i pazienti che hanno continuato con Rimonabant hanno presentato un calo ponderale medio totale di 7,5 kg nei due anni, mentre i pazienti randomizzati nuovamente al placebo nel secondo anno hanno presentato un calo ponderale medio totale di 3,1 kg nei due anni. A due anni la differenza nel calo ponderale totale tra il gruppo Acomplia ed il gruppo placebo è stata pari a -4,2 kg ( p<0,001 ).

Il trattamento con Rimonabant è stato associato a riduzioni significative della circonferenza addominale, un noto indicatore di grasso intraddominale.

Gli effetti sul peso corporeo sono apparsi simili in entrambi i sessi.

Nel modesto gruppo di pazienti di razza nera la perdita di peso è stata meno pronunciata ( differenza media rispetto al placebo -2,9 kg ).

Non è possibile trarre conclusioni riguardo agli effetti in pazienti di età superiore ai 75 anni o in quelli di razza orientale/asiatica a causa del basso numero di pazienti trattati.

Negli studi nei pazienti non diabetici, che rappresentavano una popolazione mista di soggetti con/senza ( trattata ) dislipidemia, è stato osservato un aumento di colesterolo HDL ed una riduzione dei trigliceridi ( ad 1 anno). L’aumento medio di colesterolo HDL è stato pari al 16,4% con Rimonabant 20 mg ( valore basale di colesterolo HDL 1,24 mmol/l ), mentre con placebo vi è stato un aumento pari a 8,9% (valore basale di colesterolo HDL 1,21 mmol/l ).
La differenza era statisticamente significativa ( p<0,001). La riduzione media dei trigliceridi è stata pari al 6,9% con Rimonabant 20 mg( valore basale dei trigliceridi 1,62 mmol/l ), mentre con placebo vi è stato un aumento pari al 5,8% ( valore basale dei trigliceridi 1,65 mmol/l ). La differenza era statisticamente significativa ( p<0,001 ).
E’ stato stimato che nei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg circa la metà del miglioramento di colesterolo HDL e dei trigliceridi osservato era al di là di quanto ci si potesse attendere dal solo calo ponderale.
In genere Acomplia 20 mg non ha avuto un effetto significativo sui livelli di colesterolo totale o di colesterolo LDL.

Nello studio nei pazienti in sovrappeso o obesi affetti da diabete di tipo 2 che erano in trattamento con Metformina o sulfoniluree, è stato rilevato un miglioramento di HbA1c. La variazione assoluta di HbA1c ad un anno era pari a -0,6 con Rimonabant 20 mg ( valore basale 7,2% ) e di +0,1 con il placebo ( valore basale 7,3% ). Le differenze erano statisticamente significative ( p<0,001 ).
Le variazioni di colesterolo HDL e dei trigliceridi in questa popolazione erano simili a quelle nella popolazione non diabetica.
E’ stato stimato che nei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg circa la metà del miglioramento di HbA1c era al di là di quanto ci si potesse attendere dal solo calo ponderale.


Proprietà farmacocinetiche

Fino a circa 20 mg la farmacocinetica di Rimonabant è abbastanza proporzionale alla dose. Al di sopra dei 20 mg l’AUC aumenta di meno rispetto alla dose.

Rimonabant presenta un’elevata permeabilità in vitro e non è un substrato della glicoproteina P. La biodisponibilità assoluta di Rimonabant non è stata stabilita.
In seguito a somministrazioni ripetute di 20 mg una volta al giorno a volontari sani a digiuno, il picco plasmatico di Rimonabant è stato raggiunto in circa 2 ore con livelli plasmatici allo steady-state conseguiti entro 13 giorni.
L’esposizione a Rimonabant allo steady-state è 3,3 volte superiore a quella osservata dopo la prima somministrazione.

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la differenza tra il picco plasmatico e la concentrazione plasmatica a valle si riduce man mano che aumenta il peso corporeo, mentre l’AUC allo stato stazionario non si modifica. In seguito ad un aumento del peso corporeo da 65 a 200 kg, si prevede che Cmax diminuisca del 24% e che Cvalle aumenti del 5%. Il tempo fino allo steady-state è più lungo nei pazienti obesi ( 25 giorni ) a causa del maggiore volume di distribuzione in questi pazienti.

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha indicato che la farmacocinetica di Rimonabant nei soggetti sani non fumatori è simile a quella nei pazienti fumatori.

La somministrazione di Rimonabant a soggetti sani a digiuno o dopo un pasto ad alto contenuto lipidico ha mostrato che Cmax ed AUC aumentano a stomaco pieno rispettivamente del 67% e del 48%.
Negli studi clinici Acomplia 20 mg è stato assunto al mattino, generalmente prima di colazione.

Il legame alle proteine plasmatiche di origine umana da parte di Rimonabant in vitro è elevato ( maggiore del 99,9% ) e non saturabile ad una ampia gamma di concentrazioni. Sembra che il volume di distribuzione periferico apparente di Rimonabant sia correlato al peso corporeo; i pazienti obesi presentano un volume di distribuzione più elevato dei soggetti normopeso.

Rimonabant viene metabolizzato sia attraverso la via di CYP3A che di quella dell’amidoidrolasi ( prevalentemente epatica ) in vitro. I metaboliti circolanti non contribuiscono alla sua attività farmacologica.

Rimonabant viene eliminato principalmente per via metabolica, con successiva escrezione biliare dei metaboliti. Solo circa il 3% della dose di Rimonabant viene eliminato nelle urine, mentre circa l’86% della dose viene escreto nelle feci sotto forma di composto immodificato e metaboliti.
Nei pazienti obesi l’emivita di eliminazione è più lunga ( circa 16 giorni ) che nei pazienti non-obesi ( circa 9 giorni ) a causa di un maggiore volume di distribuzione.

Negli studi a dose singola e ripetuta, Cmax e AUC di Rimonabant erano simili nei soggetti sani di razza giapponese e caucasica, mentre l’emivita di eliminazione era più breve nei soggetti di razza giapponese ( 3-4 giorni ) che nei soggetti di razza caucasica ( circa 9 giorni ). La differenza dell’emivita era dovuta a differenze nel volume di distribuzione periferico, dovute a loro volta al peso corporeo minore dei giapponesi. I pazienti di razza nera possono presentare un Cmax inferiore del 31% ed un AUC inferiore del 43%rispetto alle altre razze.

La farmacocinetica di Rimonabant era simile nei due sessi.

I pazienti anziani presentano una esposizione lievemente superiore a quella dei pazienti giovani. In base ad una analisi farmacocinetica di popolazione ( età dai 18 agli 81 anni ) si stima che un paziente avente 75 anni di età presenti un Cmax superiore del 21% ed una AUC superiore del 27% rispetto ad un paziente di 40 anni.

Una compromissione lieve della funzionalità epatica non altera la esposizione a Rimonabant. I dati sono insufficienti per trarre conclusioni riguardanti la farmacocinetica in caso di compromissione di grado moderato della funzionalità epatica. Non sono stati studiati pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

L’effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di Rimonabant non è stata specificamente studiata. In base agli studi di farmacocinetica di popolazione, non sembra che la compromissione della funzionalità renale di entità lieve alteri la farmacocinetica di Rimonabant. Alcuni dati suggeriscono che vi sia un aumento della esposizione nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato ( aumento della AUC del 40% ). Non sono stati studiati pazienti con compromissione della funzionalità renale di entità grave.


Negli studi standard di fertilità nel ratto di sesso femminile ( trattamento per 2 settimane prima dell’accoppiamento) è comparsa una ciclicità estrale anomala, nonchè una riduzione dei corpi lutei e dell’indice di fertilità a dosi di Rimonabant che hanno indotto tossicità materna ( 30 e 60 mg/kg/die ). In seguito a trattamento per un periodo più lungo prima dell’accoppiamento ( 9 settimane ) che ha permesso il recupero dagli effetti iniziali di Rimonabant, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla ciclicità estrale. Per quanto riguarda i parametri riproduttivi, a 30 mg/kg, non sono state osservate differenze tra gli animali trattati ed i controlli, mentre a 60 mg/kg sono stati ancora osservati effetti ( riduzione del numero di corpi lutei, di impianti, di feti totali e vitali ). Malformazioni sporadiche ( anencefalia, micro-oftalmia, allargamento dei ventricoli cerebrali e onfalocele ) sono state osservate in studi per la valutazione della tossicità embriofetale nel coniglio a dosaggi che hanno determinato livelli di esposizione paragonabili a quelli che si verificano nella pratica clinica. Sebbene sia stata osservata tossicità materna a questi dosaggi, non è possibile escludere un rapporto causale con il trattamento. Non sono state rilevate malformazioni correlate al trattamento nel ratto. Gli effetti di Rimonabant sullo sviluppo pre- e post-natale sono stati valutati nel ratto a dosaggi fino a 10 mg/kg/die. Vi è stato un aumento dose-dipendente della mortalità dei cuccioli nel periodo prima dello svezzamento. L’aumento della mortalità dei cuccioli potrebbe essere stato dovuto all’incapacità della madre di allattarli, all’ingestione di Rimonabant nel latte e/o alla inibizione del riflesso di suzione. In letteratura si afferma che nel topo neonato segnali mediati dai recettori CB1 degli endocannabinoidi danno l’avvio a questo riflesso. E’ stato riportato in letteratura anche che la distribuzione spaziale e la densità dei recettori CB1 nel cervello si modifica durante lo sviluppo sia nei roditori che nell’uomo. Non è noto se questo ha implicazioni importanti per il trattamento con un antagonista dei recettori CB1. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, l’esposizione a Rimonabant in utero e tramite allattamento non ha determinato alterazioni della capacità di apprendimento o della memoria, ma sono stati osservati effetti dubbi sulla attività motoria e sulla risposta ad uno stimolo uditivo improvviso nei cuccioli in seguito ad esposizione a Rimonabant. ( Xagena_2006 )

Fonte: EMEA, 2006




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