L'Oncology Drug Advisory Committee dell’FDA, nella sua riunione di maggio 2007, ha espresso preoccupazione riguardo ai rischi associati ai farmaci stimolanti l'eritropoiesi, impiegati nel trattamento dell'anemia causata dalla chemioterapia.

Al centro del dibattito i prodotti a base di Epoetina alfa ( Procrit, Eprex ed Epogen ) e di Darbepoetina alfa ( Aranesp ).

Il rischio nell'uso dei farmaci anti-anemia è rappresentato dalla malattia tromboembolica, dalla progressione della crescita tumorale, e dalla ridotta sopravvivenza dei pazienti trattati.

Nel 1993, l'FDA ( Food and Drug Administration ) approvò l'Epoetina alfa nei pazienti affetti da tumore.
L'approvazione alla commercializzazione fu accordata in base ai risultati di 6 studi clinici, a cui avevano partecipato 131 pazienti con vari tipi di tumore, e si basò solamente sulla riduzione delle trasfusioni di sangue richieste per trattare l'anemia indotta dalla chemioterapia.

Nel 2003, la pubblicazione su the Lancet di uno studio, che aveva coinvolto 351 pazienti con anemia ( livello di emoglobina inferiore a 12g/dl nelle donne o inferiore a 13g/dl negli uomini ) ed affetti da tumore del cavo orale, della faringe o della laringe, creò allarme.
In questo studio, i pazienti erano stati assegnati in modo casuale a ricevere radioterapia assieme a placebo oppure Epoetina beta ( Neo-Recormon ) al dosaggio di 300UI/kg di peso corporeo 3 volte a settimana, iniziando 10-14 giorni prima della radioterapia e continuando durante il trattamento.
I pazienti trattati con Epoetina beta presentarono un periodo di sopravvivenza libera da progressione ed una sopravvivenza generale, minore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Nello studio BEST, 939 donne con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, fuorno assegnate in modo casuale a ricevere Epoetina alfa ( Eprex ) al dosaggio di 40.000UI una volta a settimana, oppure placebo per 1 anno.

Il trattamento con Epoetina alfa venne iniziato nei pazienti con presentavano al basale livelli di emoglobina uguale a 13g/dl o valori inferiori, oppure se nel corso della chemioterapia tali valori fossero scesi al di sotto di 13g/dl.
La sopravvivenza generale ad 1 anno risultò più bassa nel gruppo Epoetina alfa.

Lo studio BEST fu interrotto precocemente poiché il Data and Safety Monitoring Committee aveva, al 4° mese, riscontrato un aumento di mortalità, che si è rivelato in tempi successivi, essere di natura tumorale, facendo ipotizzare un effetto favorente la crescita del tumore.

I dati dei 2 studi clinici indussero, nel 2004, l'FDA a convocare l'Advisory Committee con l'obiettivo di verificare la sicurezza dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi nei pazienti con tumore. Il Committee raccomandò l'esecuzione di studi di grandi dimensioni da completarsi entro 3-5 anni. Ad oggi questi studi non sono stati completati.

Quattro recenti studi hanno mostrato evidenza di danno associato all'uso dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi nei pazienti con tumore.

In uno di questi studi clinici, 300 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, avanzato, metastatico, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 12 iniezioni settimanali di Epoetina alfa o placebo, con un livello target di emoglobina di 12-14g/dl.
Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'effettuazione di un'analisi di sicurezza che aveva mostrato una differenza significativa riguardo alla sopravvivenza mediana, a favore del placebo.

In un secondo studio, 522 pazienti con tumore del testa-collo, che erano stati assegnati alla radioterapia, sono stati trattati con Darbepoetina alfa o sottoposti a trasfusione di eritrociti. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo che un'analisi aveva mostrato effetti non favorevoli sull'endpoint primario ( controllo loco-regionale ), ed un trend verso una più ridotta sopravvivenza nel gruppo Darbepoetina alfa.

L'FDA ha convocato ancora l'Oncology Drug Advisory Committee per definire la sicurezza dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi.

Nel marzo 2007, l'FDA ha imposto un black-box warning nella scheda tecnica dei farmaci stimolanti l'eritropoiesi, riguardo alla potenziale produzione tumorale e agli eventi tromboembolici. Inoltre l'FDA ha raccomandato che i livelli di emoglobina non eccedessero i 12g/dl.

Il meccanismo alla base dell'aumentata crescita dei tumori con farmaci stimolanti l'eritropoiesi a più alti dosaggi rimane non ben definito.

Esiste una buona evidenza che i tumori ipossici resistono alla chemioterapia e alla radioterapia. Per questo motivo negli anni passati è stato associato alla chemioterapia il trattamento con farmaci stimolanti l'eritropoiesi, con risultati decisamente negativi.
Si è scoperto che alcune cellule tumorali presentano recettori per l'eritropoietina che stimolano la crescita cellulare quando si legano all'eritropoietina o al ligando eritropoietina-simile.

Il tumore polmonare a cellule squamose, i tumori a cellule squamose del testa-collo e gli adenocarcinomi mammari sembrano esprimere i ricettori dell'eritropoietina, ma il ruolo di tali ricettori nella crescita tumorale non è ben definito. ( Xagena_2007 )

Khuri FR, N Engl J Med 2007; 356: 2445-2448



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XagenaFarmaci_2007