Fosavance, che trova indicazione nel trattamento dell’osteoporosi, è un farmaco di associazione in compressa contenente i due principi attivi Alendronato e Colecalciferolo ( Vitamina D3 ).

Alendronato

Aledronato sodico è un bisfosfonato che agisce come un inibitore specifico del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell’osso. Studi preclinici hanno mostrato che l’Alendronato si localizza in maniera preferenziale nei siti di riassorbimento attivo. Viene inibita l’attività, ma il reclutamento e l’adesione degli osteoclasti non sono alterati. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con l’Alendronato è qualitativamente normale.

Colecalciferolo ( Vitamina D3 )

La vitamina D3 viene prodotta nella cute attraverso la conversione del 7-deidrocolesterolo a vitamina D3 dalla luce ultravioletta. La vitamina D3 è un elemento nutritivo essenziale. La vitamina D3 viene convertita a 25-idrossivitamina D3 nel fegato ed immagazzinata per i bisogni dell’organismo. La conversione nel rene ad 1,25-diidrossivitamina D3 ( calcitriolo ), la forma attiva dell’ormone che mobilizza il calcio, è sottoposta a stretta regolazione. L’attività principale della 1,25-diidrossivitamina D3 è quella di aumentare l’assorbimento sia del calcio che del fosfato a livello intestinale e di regolare il calcio sierico, l’escrezione del calcio e del fosfato renale, la formazione dell’osso ed il riassorbimento osseo.
La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell’osso. L’insufficienza di vitamina D ha luogo quando sia l’esposizione alla luce solare che l’assunzione con la dieta sono inadeguate. L’insufficienza è associata con un bilancio negativo del calcio, perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, la carenza dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, ipofosfatemia, debolezza muscolare prossimale ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi.
L’osteoporosi viene definita come valore della densità minerale ossea ( DMO ) del rachide o dell’anca inferiore di 2,5 deviazioni standard rispetto al valore medio di una popolazione giovane normale o come anamnesi di frattura patologica, indipendentemente dalla DMO.

Studio su Fosavance

L’effetto di Fosavance sui parametri relativi alla vitamina D è stato dimostrato in uno studio multinazionale di 15 settimane che ha arruolato 682 donne in postmenopausa affette da osteoporosi ( 25-idrossivitamina D plasmatica al basale: media 56 nmol/l ). Le pazienti sono state trattate con Fosavance ( Alendronato 70 mg/Vitamina D3 2800 UI ) ( n=350 ) o con Fosamax ( Alendronato ) 70 mg ( n=332 ) una volta a settimana; sono stati proibiti ulteriori integratori di Vitamina D.
Dopo 15 settimane di trattamento i livelli medi di 25-idrossivitamina D plasmatica sono risultati significativamente superiori ( 26% ) nel gruppo Fosavance ( 56 nmol/l [23 ng/ml] ) rispetto al gruppo trattato con Alendronato da solo ( 46 nmol/l [18,2 ng/ml] ).
La percentuale dei pazienti con insufficienza di vitamina D ( 25-idrossivitamina D plasmatica < 37,5 nmol/l [ <15 ng/ml ] ) è stata ridotta in misura significativa del 62,5% con Fosavance vs Alendronato da solo ( 12 % vs 32 %, rispettivamente ), fino a tutta la 15.ma settimana. La percentuale dei pazienti con deficit di vitamina D ( 25-idrossivitamina D plasmatica < 22,5 nmol/l [ <9 ng/ml ] ) è stata significativamente ridotta del 92% con Fosavance vs. Alendronato da solo ( 1% vs 13%, rispettivamente ). In questo studio, i livelli medi di 25-idrossivitamina D nei pazienti con insufficienza di vitamina D al basale ( 25-idrossivitamina D, da 22,5 a 37,5 nmol/l [ da 9 a <15 ng/ml ] ) sono aumentati da 30 nmol/l ( 12,1 ng/ml ) a 40 nmol/l ( 15,9 ng/ml ) alla settimana 15 nel gruppo Fosavance ( n=75 ) e sono diminuiti da 30 nmol/l ( 12,0 ng/ml ) al basale a 26 nmol/l ( 10,4 ng/ml ) alla settimana 15 nel gruppo trattato con Alendronato da solo ( n=70 ). Non vi sono state differenze nel contenuto sierico medio di calcio, fosfato, o calcio urinario nelle 24 ore fra gruppi di trattamento.

Studi su Alendronato

L’equivalenza terapeutica di Alendronato 70 mg in monosomministrazione settimanale ( n=519 ) e Alendronato 10 mg/die ( n=370 ) è stata dimostrata in uno studio multicentrico di un anno su donne in postmenopausa con osteoporosi. Gli aumenti medi di DMO dal basale a livello del tratto lombare del rachide ad un anno sono stati del 5,1% nel gruppo trattato con 70 mg in monosomministrazione settimanale e del 5,4% nel gruppo trattato con 10 mg/die. Gli aumenti medi della DMO sono stati del 2,3% e del 2,9% a livello del collo del femore e del 2,9% e 3,1% in tutta l’anca, rispettivamente per i gruppi trattati con 70 mg in monosomministrazione settimanale e 10 mg una volta al giorno. I due gruppi sono risultati simili anche riguardo agli incrementi di DMO in altri distretti ossei.
Gli effetti dell’Alendronato sulla massa ossea e sull’incidenza di fratture nelle donne in postmenopausa sono stati esaminati in due studi iniziali sull’efficacia, di disegno identico ( n=994 ) e nel Fracture Intervention Trial ( FIT: n=6.459 ).

Negli studi iniziali sull’efficacia, gli aumenti medi della DMO con Alendronato 10 mg/die confrontati con il placebo a 3 anni sono stati dell’8,8%, 5,9% e 7,8% a livello rispettivamente del rachide, del collo del femore e del trocantere. Anche la DMO dell’organismo in toto è aumentata in maniera significativa. C’è stata una riduzione del 48% ( Alendronato 3,2% vs placebo 6,2% ) nella proporzione dei pazienti trattati con Alendronato con una o più fratture vertebrali rispetto a quelli trattati con il placebo. Nell’estensione a 2 anni di questi studi, la DMO ha continuato ad aumentare a livello del rachide e del trocantere e si è mantenuta stabile a livello del collo del femore e dell’organismo in toto.

Il FIT è costituito da due studi controllati con placebo su Alendronato una volta al giorno ( 5 mg al giorno per due anni e 10 mg al giorno per uno o due ulteriori anni ):

• FIT 1: uno studio a 3 anni su 2.027 pazienti con almeno una frattura vertebrale ( da compressione ) al basale. In questo studio, l’assunzione giornaliera di Alendronato ha ridotto l’incidenza di 1 o più nuove fratture vertebrali del 47 % ( Alendronato 7,9% vs placebo 15,0% ). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell’incidenza di fratture dell’anca ( 1,1% vs 2,2%, una riduzione del 51% ).

• FIT 2: uno studio a 4 anni su 4.432 pazienti con ridotta massa ossea ma senza fratture vertebrali al basale. In questo studio è stata osservata una differenza significativa nell’analisi del sottogruppo di donne osteoporotiche ( 37 % della popolazione globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione di cui sopra ) nell’incidenza di fratture dell’anca ( Alendronato 1,0% vs placebo 2,2%, una riduzione del 56 % ) e nell’incidenza di 1 o più fratture vertebrali ( 2,9% vs 5,8%, una riduzione del 50% ).

Farmacocinetica

Alendronato

• Assorbimento - Rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell'Alendronato nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 mg a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Allo stesso modo, la biodisponibilità si è ridotta a circa lo 0,46% e lo 0,39% quando l'Alendronato è stato somministrato un'ora o mezz'ora prima di una colazione standardizzata. Negli studi sull’osteoporosi l’Alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o bevanda della giornata.
L’Alendronato contenuto nella compressa di associazione di Fosavance è bioequivalente a una compressa di Alendronato 70 mg.
La biodisponibilità è stata trascurabile quando l'Alendronato è stato somministrato con o entro le due ore da una colazione standardizzata. La somministrazione concomitante di caffè o succo di arancia con Alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60%.
In soggetti sani, il Prednisone somministrato per via orale ( 20 mg tre volte al giorno per cinque giorni ) non ha prodotto cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità orale dell’Alendronato ( un incremento medio dal 20% al 44% ).

• Distribuzione - Studi sul ratto hanno mostrato che in seguito alla somministrazione endovenosa di 1 mg/kg l'Alendronato, inizialmente distribuito nei tessuti molli, viene rapidamente ridistribuito a livello osseo o escreto nelle urine. Nell'uomo il volume medio di distribuzione allo stato di equilibrio, esclusivo dell'osso, è almeno di 28 litri. Le concentrazioni plasmatiche dell’Alendronato in seguito a dosi orali terapeutiche sono troppo basse per essere rilevate analiticamente ( < 5 ng/ml ). Nell'uomo il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 78%.

• Biotrasformazione - Sia nell'uomo che nell'animale non vi è evidenza che l'Alendronato venga metabolizzato.

• Eliminazione - In seguito ad una dose endovenosa singola di Alendronato marcato con 14C, circa il 50 % della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell'Alendronato è stata 71 ml/min e la clearance sistemica non ha superato i 200 ml/min.
Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte di oltre il 95% entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. E’ stato stimato che l’emivita terminale nell’uomo superi i dieci anni, riflettendo il rilascio dell’Alendronato dallo scheletro.
Nel ratto l'escrezione renale di Alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido-base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a questo livello con l'escrezione di altri farmaci.

Colecalciferolo

• Assorbimento - In persone sane ( di entrambi i sessi ) a seguito della somministrazione di Fosavance al mattino a digiuno e 2 ore prima di un pasto, l’area media sotto la curva concentrazione sierica-tempo ( AUC0-120h ) per la vitamina D3 ( non aggiustata per i livelli di vitamina D3 endogena ) è risultata di 296,4 ngh/ml. La massima concentrazione sierica media ( Cmax ) di vitamina D3 è stata di 5,9 ng/ml, e il tempo mediano richiesto per raggiungere la massima concentrazione sierica ( Tmax ) è stata di 12 ore.
La biodisponibilità delle 2800 UI di vitamina D3 in Fosavance è simile alle 2800 UI di vitamina D3 somministrata da sola.

• Distribuzione - Dopo l’assorbimento, la vitamina D3 entra nel circolo ematico veicolata dai chilomicroni. La vitamina D3 viene rapidamente distribuita per lo più nel fegato dove viene metabolizzata a 25-idrossivitamina D3, la principale forma di riserva. Quantità più trascurabili vengono distribuite ai tessuti adiposo e muscolare ed immagazzinate in questi siti come vitamina D3 per un successivo rilascio nella circolazione. La vitamina D3 circolante è legata alla proteina legante la vitamina D.

• Biotransformazione - La vitamina D3 viene rapidamente metabolizzata per idrossilazione nel fegato a 25-idrossivitamina D3, e successivamente metabolizzata nel rene a 1,25-diidrossivitamina D3, che è la forma biologicamente attiva. Un’ulteriore idrossilazione ha luogo prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 va incontro a glucuronidazione prima di essere eliminata.

• Eliminazione - Quando la vitamina D3 radioattiva è stata somministrata a persone sane, l’escrezione urinaria media di radioattività dopo 48 ore è risultata del 2,4%, e l’escrezione fecale media di radioattività dopo 4 giorni è risultata del 4,9%. In entrambi i casi, la radioattività escreta è risultata derivare quasi esclusivamente dai metaboliti della molecola originaria. L’emivita media della vitamina D3 sierica dopo una dose orale di Fosavance è di circa 24 ore.

Caratteristiche nei pazienti

Gli studi preclinici hanno mostrato che l’Alendronato che non si deposita nell’osso è rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative fino a 35 mg/kg negli animali.
Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell'animale, l'eliminazione dell'Alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzione renale compromessa.
Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di Alendronato a livello osseo in pazienti con funzione renale compromessa.

Fonte: EMEA, 2007


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