Resistenza

Lo sviluppo di resistenza da parte dell’HIV nei confronti di tutti i farmaci antiretrovirali attualmente disponibili rappresenta la maggiore difficoltà nel mantenimento dell’efficacia terapeutica.

Fuzeon ( Enfuvirtide ) viene di norma impiegato nel trattamento dei pazienti che hanno già sperimentato un fallimento terapeutico con la terapia antiretrovirale altamente efficace ( HAART ) e che hanno contratto un’infezione da virus già resistente agli antivirali in commercio.

In uno studio, isolati clinici e virus ricombinanti portatori di mutazioni nei geni gag e pol sono risultati resistenti agli inibitori nucleosidici ( NRTI ) e non-nucleosidici della trascrittasi inversa ( NNRTI ) e agli inibitori della proteasi ( PI ), restando, invece, completamente sensibili a Fuzeon.
Ciò è dovuto al diverso meccanismo d’azione dell’Enfuvirtide.

Fuzeon impedisce la fusione tra la membrana virale e la membrana della cellula ospite, legandosi alla regione HR1 ( Heptad Repeat – Hr1 ) della subunità gp41. br> Studi in vitro hanno dimostrato che la resistenza a Fuzeon è dovuta a mutazioni in questa regione.

Studi clinici di fase III hanno dimostrato mutazioni responsabili della resistenza a Fuzeon nella regione HR1 nei pazienti che hanno sperimentato un fallimento terapeutico.
Il ruolo delle sostituzioni in tale regione, con riduzione della sensibilità a Fuzeon, è stato chiaramente dimostrato.

L’effetto delle singole mutazioni sulla sensibilità a Fuzeon può essere variabile e ciò è spiegato dalla presenza di mutazioni secondarie o da variazioni di sequenza in altre regioni dell’involucro virale.

Efficacia Clinica

L’efficacia di Fuzeon è stata dimostrata in diversi studi clinici di fase I/II/III.

Gli studi clinici TORO 1 e TORO 2 ( T-20 vs Optimized Regimen Only ) sono studi in aperto di fase III, randomizzati, finalizzati a valutare i benefici di una terapia di combinazione tra Fuzeon ed un regime ottimizzato.

I risultati dei due studi clinici hanno dimostrato che Fuzeon, in combinazione con un regime ottimizzato di farmaci antiretrovirali, è nettamente più efficace della sola terapia antiretrovirale.
Le migliori risposte sono state osservate nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di Fuzeon con altri farmaci attivi ed in quei pazienti che hanno iniziato precocemente il trattamento.

In entrambi gli studi, i pazienti, precedentemente sottoposti a terapia con tutte le classi di antiretrovirali e con valori di RNA virale ( HIV ) superiori a 5000 copie/ml, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un trattamento con Fuzeon ( 90mg per via sottocutanea, due volte al giorno ) in combinazione con un regime ottimizzato o un trattamento con solo regime ottimizzato.

Il regime ottimizzato è stato scelto sulla base dei dati di resistenza genotipica e fenotipica oltre che in base al precedente trattamento al quale i pazienti erano stati sottoposti.

Lo studio TORO 1 ha visto coinvolti 501 pazienti da 49 centri clinici in Canada, Stati Uniti, Messico e Brasile.
Lo studio TORO 2 ha arruolato 512 pazienti in Australia e in diversi Paesi Europei.

I pazienti arruolati nei due studi clinici erano stati precedentemente trattati in modo pesante con una media di 12 farmaci antiretrovirali per un periodo di circa 7 anni.
La maggioranza dei pazienti ( 80% ) presentava 5 o più mutazioni primarie per le tre classi di antiretrovirali per os.
Il regime ottimizzato prevedeva una media di 4 antiretrovirali in entrambi i gruppi in trattamento.

Uno degli obiettivi degli studi TORO 1 e TORO 2 è stato quello di dimostrare che il trattamento di 24 settimane con Fuzeon, somministrato al dosaggio di 90mg due volte al giorno ( b.i.d ), per via sottocutanea, in combinazione con un regime ottimizzato di farmaci antiretrovirali, fosse in grado di ridurre ulteriormente i livelli plasmatici di RNA virale di tipo 1 di almeno 0.5 log10 copie/ml rispetto al solo regime ottimizzato.

Un altro obiettivo dei due studi clinici di fase III è stato quello di valutare la percentuale di pazienti con una riduzione di 1 log10 o più dei livelli plasmatici di RNA di HIV-1, con meno di 400 copie/ml e con meno di 50 copie/ml di RNA di HIV-1, alla 24.a e alla 48.a settimana, rispettivamente.

Alla 24.a settimana i pazienti trattati con Fuzeon associato ad un regime ottimizzato hanno riportato una riduzione significativamente maggiore dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA rispetto ai pazienti trattati solamente con il regime ottimizzato ed un incremento significativamente più elevato della conta dei CD4+.

Sono stati valutati i fattori prognostici in grado di predire la risposta a Fuzeon e sono stati identificati una serie di parametri da prendere in considerazione prima dell’inizio della terapia.

Tali parametri comprendono una conta dei CD4+ superiore a 100 cellule/mm3, un livello plasmatico di RNA virale inferiore a 100K , un precedente trattamento con 10 farmaci antiretrovirali o meno ed una combinazione di Fuzeon con almeno 2 farmaci antiretrovirali attivi.

Nei pazienti con tutti e quattro i parametri positivi, il trattamento con Fuzeon associato ad un regime ottimale comportava una probabilità dell’80% di avere una carica virale inferiore a 400copie/ml alla 24.a settimana, contro il 50% dei pazienti trattati con il solo regime ottimizzato.

Questi risultati stanno ad indicare che si può trarre il massimo beneficio dalla terapia con Fuzeon iniziando precocemente il trattamento, quando ancora tutti i fattori prognostici sono positivi.

Dal momento che le caratteristiche basali dei pazienti arruolati negli studi TORO 1 e TORO 2 erano simili, così come i risultati ottenuti, i dati di questi due studi clinici sono stati raggruppati allo scopo di rendere il campione di dimensioni maggiori e di stimare con maggiore accuratezza le differenze nei due gruppi di trattamento.

I dati raggruppati hanno indicato che alla 48.a settimana la maggior parte dei pazienti aveva mantenuto la riduzione della carica virale e l’incremento della conta dei CD4+, raggiunta alla 24.a settimana.
Inoltre nei pazienti, trattati con Fuzeon e regime ottimizzato, il tempo al fallimento è risultato prolungato di quasi tre volte rispetto ai pazienti sottoposti al solo regime ottimizzato.

L’analisi di sottogruppo ha evidenziato che i pazienti che iniziano precocemente il trattamento con Fuzeon mostrano delle risposte più durevoli. ( Xagena_2005 )



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