L’anemia falciforme, una condizione caratterizzata da globuli rossi deformi e disfunzionali, è uno dei disturbi genetici più comuni del sangue, e colpisce milioni di persone in tutto il mondo, tra cui più di 70.000 persone negli Stati Uniti.

Una ricerca, presentata al 51st Annual Meeting - American Society of Hematology ( ASH ), ha segnalato interessanti studi sul grave pericolo che la pandemia di H1N1 rappresenta per i bambini con questa malattia del sangue, sulle valutazioni sia di nuove cure sia di cure standard per le comuni complicanze dell’anemia falciforme, e un approfondimento dell’attuale comprensione dell’espressione dell’emoglobina nei globuli rossi che può portare a nuovi trattamenti.

Il trattamento per l'anemia falciforme è costituito principalmente da una terapia di supporto per tutta la vita, e l'unica cura è il trapianto di midollo osseo, una procedura rischiosa non prontamente disponibile per la maggior parte dei pazienti. Pertanto, la ricerca in questo settore è particolarmente importante per contribuire a garantire che le terapie migliori continuino ad essere sviluppate, e che i pazienti con anemia falciforme abbiano accesso alle migliori cure possibili.

Controllo della commutazione dell’emoglobina da parte del gene BCL11A

Quando i bambini si sviluppano nel grembo materno, il gene gamma-globinico produce una forma di emoglobina fetale, la proteina all'interno dei globuli rossi che trasporta l'ossigeno. Poco dopo la nascita, generalmente si verifica un passaggio all’espressione del gene beta-globinico, il che porta alla produzione di emoglobina adulta. Sia l’emoglobina fetale che quella adulta funzionano in modo simile, anche se l'emoglobina fetale ha una maggiore affinità per il legame con l'ossigeno.

I pazienti con anemia falciforme hanno una forma difettosa di emoglobina adulta che causa la deformazione a forma di falce dei globuli rossi. Come risultato, le cellule non sono in grado di trasportare efficientemente l'ossigeno ai tessuti del corpo e spesso aderiscono tra di loro ostruendo i vasi, causando il blocco del flusso sanguigno ed episodi di dolore grave.

Se i pazienti con anemia falciforme potessero continuare la produzione di emoglobina fetale e produrre meno emoglobina adulta difettosa, molte delle loro complicanze potrebbero essere ridotte o eliminate.

E’ stato compiuto uno studio presso la Harvard Medical School a Boston ( Stati Uniti ) per indagare la possibilità terapeutica di tornare alla produzione di emoglobina fetale per sostituire l'emoglobina difettosa adulta e alleviare questi sintomi devastanti.

In studi precedenti, un gene chiamato BCL11A è risultato essere coinvolto nel blocco dell’espressione dell’emoglobina fetale nell'adulto. Per verificare questi risultati in vivo e studiare il ruolo del gene BCL11A nella regolazione dei diversi stadi di sviluppo dell’emoglobina, i ricercatori hanno effettuato test genetici in embrioni di topo e in topi adulti che sono stati geneticamente modificati per il trasporto di un completo cluster del gene beta-globinico umano in grado di produrre emoglobina adulta.

Negli embrioni di topo, l'inattivazione del gene BCL11A ha portato ad un’espressione forte della gamma-globina ( la forma di emoglobina fetale ) durante la gestazione avanzata: più del 90% della globina prodotta era di questo tipo. La delezione tessuto-specifica del gene BCL11A nei topi adulti ( 8-10 settimane ) ha comportato un aumento di oltre 1000 volte dell’espressione genica gamma-globinica negli eritroblasti del midollo osseo ( i precursori di globuli rossi ) nei topi coinvolti nella sperimentazione rispetto ai topi di controllo. Questo aumento nell'espressione gamma-globinica, dopo l'inattivazione di BCL11A, è stato rapido e persistente nel corso degli esperimenti ( fino a 25 settimane di vita dei topi ).

Attualmente, ci sono solo un numero limitato di terapie disponibili per i pazienti con anemia falciforme e talassemia, un altro disturbo che coinvolge l’emoglobina anomala.
Questa ricerca apre una nuova strada al trattamento, un modo per attivare geneticamente l’emoglobina fetale sana nei globuli rossi di pazienti affetti da queste malattie del sangue persistenti per tutta la vita.

Idrossiurea nei bambini affetti da anemia falciforme: modelli pratici e ostacoli nell’applicazione

L’anemia falciforme è spesso segnata da episodi di dolore grave e invalidante chiamati eventi dolorosi vaso-occlusivi, che a volte possono richiedere l'ospedalizzazione.
L’Idrossiurea ( Oncocarbide ), un farmaco orale comunemente assunto una volta al giorno, è stato approvato dall’FDA ( Food and Drug Administration ) per l'uso in pazienti con anemia falciforme nel 1998.

Mentre l’Idrossiurea rimane lo standard di cura per ridurre questi eventi dolorosi negli adulti, poco si sa circa i suoi modelli di utilizzo pratico nei bambini.

Uno studio, compiuto presso il Medical College e il Children's Research Institute of Children's Hospital of Wisconsin, a Milwaukee ( Stati Uniti ) ha indagato gli schemi e gli ostacoli nell’utilizzo dell’Idrossiurea nei bambini affetti da anemia falciforme.

In questo studio, è stata compiuta un’indagine che ha interessato i membri dell’American Society of Pediatric Hematology / Oncology in merito alle pratiche cliniche adottate. Su 1128 questionari diffusi, ne sono stati restituiti il 31% ( 350 questionari ).

Per standardizzare e migliorare la qualità delle cure per adulti e bambini affetti da anemia falciforme, il National Heart, Lung, and Blood Institute ( NHLBI ) ha fornito le lineeguida di pratica clinica per la gestione di questa patologia del sangue.
La maggior parte degli intervistati aveva sentito parlare ( 87% ) o aveva letto ( 78% ) riguardo a queste linee guida.

Il sondaggio ha rilevato che solo l'8% dei medici aveva la metà o più ( dal 50 al 90% ) dei pazienti pediatrici affetti da anemia falciforme in cura con Idrossiurea. Un altro 54% di medici aveva dal 10 al 30% dei pazienti pediatrici in terapia, mentre il 10% aveva meno del 10% dei pazienti pediatrici in terapia con Idrossiurea.

Sebbene la maggioranza dei clinici ( 90% ) ritenesse che l’Idrossiurea fosse stata efficace o molto efficace per la prevenzione del dolore, alcuni ancora non prescrivevano il farmaco ai bambini ammissibili alla terapia a causa di preoccupazioni riguardo a futuri problemi riproduttivi ( difetti di nascita ed infertilità nei maschi ), nonostante che le prove a sostegno di questo timore siano insufficienti.

Una bassa compliance dei pazienti è stata citata dall’ 86% dei medici come un altro motivo per non prescrivere Idrossiurea. Gli specialisti hanno riferito che i bambini e le loro famiglie hanno rifiutato l’Idrossiurea a causa di timori di cancro o altri possibili effetti collaterali, preoccupazioni che il farmaco non avrebbe funzionato, conformità con il monitoraggio di laboratorio richiesto, o semplicemente perché non volevano prendere farmaci.

Lo studio ha inoltre rilevato che molti medici hanno prescritto Idrossiurea per motivi diversi da quelli per cui tale farmaco è destinato, nonostante le prove della sua efficacia per altre complicanze della malattia siano insufficienti.

La ricerca ha mostrato una sostanziale variazione di utilizzo dell’Idrossiurea nei bambini con anemia falciforme, con ostacoli al suo impiego posti sia da parte dei medici che dei pazienti.
Maggiore gravità dell'influenza pandemica H1N1 nei bambini e giovani adulti con anemia falciforme

I pazienti con anemia falciforme sono più suscettibili alle infezioni rispetto alla popolazione generale. Secondo uno studio, l'influenza, una malattia virale che colpisce il sistema respiratorio, è più frequente di 50 volte nei bambini con anemia falciforme che nella popolazione generale.

Uno studio della Johns Hopkins University School of Medicine a Baltimora ( Stati Uniti ) ha cercato di confrontare le caratteristiche cliniche e le complicanze associate all’influenza stagionale e all’influenza da virus H1N1, nei pazienti con anemia falciforme sotto i 21 anni.

Durante il periodo di studio, 99 pazienti che sono stati visitati al Johns Hopkins Hospital, hanno avuto diagnosi di anemia falciforme e influenza ( 89 con influenza stagionale e 10 con influenza H1N1 ). I sintomi clinici, come febbre, tosse e naso che cola, erano simili tra i due gruppi, anche se i soggetti con influenza da virus H1N1 avevano un tasso di rischio 3 volte maggiore di sviluppare complicanze pericolose per la vita, come la sindrome toracica acuta ( malattia polmonare grave ), e avevano 9 volte più probabilità di richiedere cure intensive, come il supporto della ventilazione meccanica.

I risultati hanno evidenziato che sottoporsi a vaccinazione contro l'influenza H1N1, in aggiunta all'influenza stagionale, è estremamente importante per la salute e la sicurezza dei bambini e dei giovani adulti con anemia falciforme.

Sicurezza ed efficacia della terapia con Sildenafil per l’ipertensione polmonare definita all’esame Doppler nei pazienti con anemia falciforme

Poiché i pazienti con anemia falciforme hanno un alto tasso di emolisi, una quantità eccessiva di emoglobina viene rilasciata nel flusso sanguigno che reagisce con l'Ossido Nitrico distruggendolo, facendo così mancare un regolatore critico che dilata i vasi sanguigni e inibisce la coagulazione. Questo può portare a ipertensione polmonare, o a pressione sanguigna anormalmente alta nelle arterie dei polmoni, fatto che colpisce anche il cuore. Circa il 10% fino al 30% dei pazienti con anemia falciforme sono sospettati di soffrire di questa condizione pericolosa per la vita.

Mentre il farmaco Sildenafil ( Revatio ) per via orale è approvato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, non si sa se si tratti di un trattamento sicuro ed efficace per l'ipertensione polmonare nei pazienti con anemia falciforme. Pertanto, è stato condotto in 10 Centri medici negli Stati Uniti e nel Regno Unito uno studio clinico di 16 settimane, in doppio cieco, noto come studio Walk-PHaSST ( trattamento dell’ipertensione polmonare e dell’anemia falciforme con Sildenafil ), per testare questa terapia negli adulti e nei bambini sopra i 12 anni di età affetti da anemia falciforme.

Prima di iniziare il trattamento, ai potenziali partecipanti allo studio sono stati fatti test di base, tra cui un ecocardiogramma Doppler e un test del cammino in sei minuti per misurare la funzione cardiaca e polmonare.
In tutto, sono stati inclusi nello studio 74 pazienti che avevano una velocità di rigurgito tricuspidale maggiore o uguale a 2.7 m/s ( un segno di sospetta ipertensione polmonare ) e una distanza di sei minuti a piedi di soli 150-500 metri ( che riflette la diminuita capacità di esercizio ).

I partecipanti sono stati poi assegnati in modo casuale a due gruppi di 37 pazienti ciascuno. La metà dei pazienti sono stati trattati con Sildenafil a dosi crescenti da 20, 40 e 80 mg tre volte al giorno, e l'altra metà ha ricevuto un placebo per tre volte al giorno.

In precedenti studi di pazienti con ipertensione polmonare primaria, la dose massima di Sildenafil ( 80 mg ) ha avuto i maggiori effetti sulla circolazione sanguigna; tuttavia, per monitorare eventuali effetti tossici associati a dosi crescenti, le dosi di Sildenafil in questo studio sono state aumentate lentamente, con aumenti del dosaggio effettuati ogni quattro settimane.

Lo studio è stato interrotto prematuramente quando un numero significativo di pazienti nel braccio di trattamento con Sildenafil ( 46% ) ha iniziato a sperimentare effetti collaterali gravi ( soprattutto crisi di dolore da anemia falciforme con necessità di ospedalizzazione ), rispetto a solo il 22% di quelli nel braccio placebo.

Sono anche stati riportati mal di testa e visione offuscata, che erano effetti collaterali attesi del Sildenafil. I pazienti nel gruppo con Sildenafil hanno avuto più episodi di mal di testa ( 27% contro 14% ) e visione offuscata ( 11% contro 3% ) rispetto al gruppo placebo.

Prima di interrompere lo studio, 33 pazienti avevano completato la valutazione di 16 settimane e si è rilevato che non avevano avuto variazioni del valore di velocità di rigurgito tricuspidale o nella prova a piedi. Nei questionari sul dolore, i pazienti in trattamento con Sildenafil hanno anche riportato un peggioramento dei dolori durante la deambulazione e una minore qualità di vita rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Anche se il Sildenafil è stato approvato dall’FDA e dall’EMEA per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, lo studio Walk-PHaSST è stato interrotto prematuramente per problemi di sicurezza. Tuttavia, questi dati preliminari non devono essere interpretati come decisivi nel ritenere il Sildenafil non efficace e sicuro nel selezionare pazienti con anemia falciforme con documentata ipertensione polmonare a basso rischio di eventi vaso-occlusivi. ( Xagena_2009 )

Fonte: American Society of Hematology, 2009



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