La commercializzazione di un farmaco è la fase conclusiva di un lungo percorso che parte in laboratorio con lo studio dei principi attivi e dei loro meccanismi di azione ed arriva all’utente finale, il paziente, dopo diverse fasi di sperimentazione su modelli di laboratorio e fasi di sperimentazione clinica su pazienti selezionati.

I risultati degli studi clinici sono sottoposti a commissioni di esperti i quali, dopo valutazioni scientifiche, emettono il giudizio di approvazione o non approvazione del nuovo farmaco.
Solo dopo approvazione da parte di queste istituzioni il farmaco potrà essere commercializzato e distribuito al grande pubblico, anche se talvolta con modalità diverse nei singoli Paesi in base alle decisioni delle Autorità sanitarie nazionali.

Negli Stati Uniti ed in Europa, i due organi deputati all’approvazione dei farmaci sono, rispettivamente, l’FDA ( Food and Drug Administration ) e l’EMEA ( European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ).
Un ruolo fondamentale nella decisione della messa in commercio di un farmaco è spesso giocato dal rapporto rischio/beneficio emerso dagli studi clinici.

Di seguito alcuni esempi di farmaci sottoposti all’approvazione dell’FDA e dell’EMEA, la commercializzazione dei quali è stata approvata in Europa, ma non negli Stati Uniti.

Farmaci non approvati negli Stati Uniti per il non favorevole rapporto rischio-beneficio, ma approvati in Europa e presenti in Italia


Arcoxia, un antinfiammatorio

Un Panel dell’FDA ( Food and Drug Administration ) ha votato 20 a 1 contro l’approvazione di Arcoxia ( Etoricoxib ), un farmaco antinfiammatorio.

Arcoxia, secondo gli Esperti dell’Agenzia Federale sui Farmaci americana sarebbe associato a rischio cardiovascolare, come l’altro antinfiammatorio, inibitore selettivo di Cox-2, Vioxx ( Rofecoxib ), ritirato dal commercio nel 2004.

L’FDA, su indicazioni del Panel degli Esperti, ha respinto la domanda di immissione in commercio presentata dalla società produttrice di Arcoxia, Merck & Co.

Gli studi hanno trovato che Arcoxia aumenta di quasi 3 volte il rischio di infarto miocardico, ictus e di mortalità rispetto al Naprossene ( Synflex, Naprosyn ).

Secondo Robert Shibuya, dell’FDA, su 1 milione di persone che passano dal Diclofenac ( Voltaren ) ad Arcoxia, 2300 soggetti potrebbero andare incontro ad infarto miocardico, ictus o morte.

Etoricoxib è venduto in Italia con i nomi commerciali di Arcoxia, Algix, Tauxib.


Permax, un antiparkinsoniano


Negli Stati Uniti, i produttori, in accordo con l’FDA ( Food and Drug Administration ), hanno ritirato dal mercato i farmaci a base di Pergolide, a causa dell’elevato rischio di gravi danni valvolari.

I prodotti ritirati sono Permax e due versioni generiche.

La Pergolide è un agonista della dopamina, impiegata assieme alla Levodopa e alla Carbidopa per il trattamento dei sintomi ( tremori e lentezza dei movimenti ) della malattia di Parkinson.

Nel 2006 negli Stati Uniti 12.000 pazienti hanno assunto farmaci a base di Pergolide.

Due recenti studi clinici, pubblicati sul The New England Journal of Medicine, hanno confermato che la Pergolide può aumentare l’incidenza di rigurgito della mitrale, della tricuspide e delle valvole aortiche cardiache.
Il rigurgito valvolare si manifesta con brevità del respiro, fatica e palpitazioni cardiache.

Permax è stato approvato negli Stati Uniti nel 1988, come terapia aggiuntiva alla Levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson.

La malattia valvolare associata all’impiego di Pergolide è stata descritta per la prima volta nel 2002. Nel 2003, l’FDA chiese alla società produttrice di aggiungere la valvulopatia nella sezione warning della scheda tecnica di Permax.
Nel 2006, l’FDA ha imposto un black box warning, dopo nuove segnalazioni riguardanti il rischio di danno valvolare.
In Italia la Pergolide è in vendita con il marchio Nopar.


Farmaci non approvati negli Stati Uniti, approvati in Europa, ma non ancora presenti in Italia


Prexige, un antinfiammatorio

L’FDA ha inviato a Novartis una lettera di non approvazione per il farmaco Prexige ( Lumiracoxib ) sulla base dell’ associazione del farmaco con grave epatotossicità.

Nel mese di agosto 2007, il TGA ( Therapeutic Goods Administration ) ha cancellato la registrazione del farmaco per l’osteoartrosi Prexige in Australia, a causa di gravi effetti indesiderati a livello epatico.

Lumiracoxib è un inibitore selettivo COX-2.

Prexige è stato approvato in Australia nel luglio 2004, ma è diventato di ampio uso solo nel 2006 quando è stato inserito nel Pharmaceutical Benefits Scheme.

Il TGA ha ricevuto 8 segnalazioni di grave danno epatico con l’uso di Lumiracoxib, tra cui 2 pazienti morti e 2 pazienti che hanno richiesto trapianto di fegato.

La decisione di cancellare la registrazione di Prexige è stata presa con l’obiettivo di prevenire ulteriori casi di grave danno epatico. Sembra che il rischio aumenti con la maggiore durata di assunzione.

In Australia, circa 60.000 persone stavano assumendo Prexige.

Lumiracoxib, che appartiene alla stessa classe del Vioxx ( Rofecoxib ), trova indicazione nel sollievo sintomatico dell’osteoartrosi, sollievo dal dolore cronico acuto ( tra cui, dolore postoperatorio e dolore correlato a procedure dentali ), e sollievo da dolore dovuto alla dismenorrea primaria.

L’EMEA ha invece approvato Prexige, e non ha preso alcuna decisione restrittiva.


Acomplia, un antiobesità

Rimonabant, principio attivo di Acomplia, un farmaco antiobesità che agisce sul sistema degli endocannabinoidi, è stato giudicato non sicuro da un Panel di esperti nominato dall’FDA a causa soprattutto dei gravi effetti psichiatrici. La valutazione di 14 a 0 contro l’approvazione del farmaco, ha indotto la società produttrice Sanofi-Aventis a ritirare la domanda per evitare che l’FDA la respingesse.

Gli endocannabinoidi sono importanti modulatori nelle condizioni patologiche, quali ansia, fobia, depressione, e disturbi da stress post-traumatico.Pertanto è biologicamente plausibile il presentarsi di sintomi psichiatrici con l’uso degli antagonisti del recettore dei cannabinoidi o degli agonisti inversi.

Gli studi RIO hanno mostrato un rischio di presentazione di sintomi psichiatrici 1,5 – 2,5 volte più alto nei pazienti trattati con Rimonabant, rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Questi effetti avversi psichiatrici hanno indotto molti pazienti ad interrompere l’assunzione di Rimonabant e a richiedere un trattamento concomitante, farmacologico e/o psicoterapeurico.

Ci sono anche indicazioni di una maggiore suicidabilità tra i pazienti trattati con Rimonabant, anche se i dati a riguardo sono incompleti per la mancanza di follow-up sistematici dei pazienti che hanno abbandonato gli studi clinici prematuramente a causa dell’insorgenza di effetti indesiderati.

La densità del recettore CB1 ( recettore degli endocanabinoidi ) è particolarmente alta a livello del cervelletto, corteccia, ippocampo, ipotalamo e dei gangli basali, aree del cervello deputate alla memoria, alla funzione motoria e ai comportamenti correlati alla ricompensa.
I recettori CB1 sono anche presenti sui nervi periferici dove svolgono un ruolo neuroprotettivo. L’azione di Rimonabant sul sistema degli endocannabinoidi potrebbe pertanto causare anche sintomi neurologici.

Sintomi neurologici ( cefalea, capogiri e parestesia/ipoestesia/disestesia, i più comuni ) si sono presentati con maggiore frequenza tra i pazienti trattati con Rimonabant rispetto ai pazienti trattati con placebo. Sono stati segnalati anche disturbi cognitivi

Da esperimenti su animali è emerso che l’antagonismo CB1 può esacerbare le malattie demielinizzanti infiammatorie ( segnalati casi di sclerosi multipla confermata in pazienti trattati con Rimonabant ).

I cannabinoidi possiedono attività anticonvulsivante ed il sistema degli endocannabinoidi sembra essere coinvolto nella regolazione della durata e della frequenza delle convulsioni, come confermato da studi clinici su animali. Pazienti trattati con Rimonabant hanno mostrato un numero maggiore di episodi convulsivi rispetto ai pazienti dei gruppi placebo.

Attualmente Acomplia è approvato in diversi Paesi. Dal lancio al 30 novembre 2006 si stima che 78.610 pazienti siano stati trattati con il farmaco, principalmente in Germania ed in Gran Bretagna. Nel periodo compreso tra il 19 giugno 2006 ed il 18 dicembre 2006 sono state riportate 918 segnalazioni spontanee, per 2.362 reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: gastrointestinali ( nausea, diarrea, vomito; 209 confermate ), neurologiche ( capogiri, cefalea, parestesia, tremore, sonnolenza, amnesia e disturbo di attenzione; 143 confermate ), psichiatriche ( ansia, umore depresso, depressione, insonnia; 308 confermate ).
Altre segnalazioni degne di nota comprendono: comportamento psicotico, casi di aggressività ed esacerbazione dei sintomi di sclerosi multipla.


Galvus, un antidiabetico

L’FDA ha rinviato l’approvazione del nuovo farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2, Galvus ( Vildagliptin ), richiedendo a Novartis di condurre un altro studio clinico per valutare la sicurezza del farmaco nei pazienti con alterazioni renali.

Il Vildagliptin è un nuovo farmaco che agisce inibendo l’enzima DPP-4 ( dipeptidil peptidasi ), prolungando l’azione degli ormoni naturali, le incretine.

L’FDA ha recentemente approvato un altro inibitore di DPP-4, Januvia ( Sitagliptin ).

Uno studio clinico pubblicato su Diabetes Care ( 2007 ) ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità del Vildagliptin con quella del Rosiglitazone ( Avandia ) per un periodo di 24 settimane nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, mai sottoposti a trattamento.
In questi pazienti, il Vildagliptin ed il Rosiglitazone hanno ridotto in modo similare i livelli dell’emoglobina glicosilata ( HbA1c ).
Il Vildagliptin è risultato ben tollerato e, a differenza del Rosiglitazone, e non ha causato aumento del peso corporeo.

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