La terapia ormonale sostitutiva ( TOS ) è impiegata per controllare i sintomi tipici della menopausa, quali disturbi vasomotori, sudorazioni notturne, secchezza vaginale e la sua efficacia per queste indicazioni non è stata messa in discussione dagli ultimi studi pubblicati.
Il ruolo della TOS nella prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica è stato invece pesantemente confutato.

Terapia ormonale sostitutiva: lo studio WISDOM

L’analisi ha come obiettivo quello di verificare le prove di efficacia presenti in letteratura a sostegno dell’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva ( TOS ) a lungo termine per la prevenzione di patologie nelle donne in postmenopausa.
Dieci studi controllati, randomizzati, hanno esaminato i rischi ed i benefici della TOS nelle donne in postmenopausa. Tre studi negli USA, due nel Regno Unito ed uno in Estonia hanno mostrato che la terapia non protegge dall’insorgenza di malattie cardiovascolari ed anzi può aumentarne il rischio.

Era già noto, sulla base di dati di uno studio di dimensioni più ampie e l’unico disegnato per valutare la prevenzione delle patologie cardiovascolari ( lo studio americano Women’s Health Initiative – WHI ), che le donne di età compresa tra i 50 e i 79 anni in trattamento combinato estroprogestinico presentavano un aumento significativo del rischio di ictus, embolia polmonare e tumore al seno, ed una diminuzione del rischio di fratture all’anca e tumore colorettale rispetto alle pazienti che assumevano placebo.
Questo studio ha rilevato che la terapia combinata di estrogeni e progestinici può aumentare gli eventi coronarici nelle donne più anziane ( età 70-79 ) durante il primo anno di trattamento.
In generale, pare che i rischi evidenziati nello studio WHI controbilancino i benefici, ed il braccio in trattamento combinato di estrogeni e progestinici è stato chiuso prematuramente dopo un periodo osservazionale medio di 5,2 anni.

Nel 1989 il Medical Research Council ( MRC ) in Gran Bretagna aveva ritenuto necessario condurre uno studio controllato, randomizzato, per valutare i rischi ed i benefici a lungo termine della terapia ormonale sostitutiva.
Sono stati inizialmente condotti degli studi di fattibilità finché non è stato garantito il finanziamento per il Women’s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause ( WISDOM ), il cui reclutamento è iniziato nel 1999.

L’arruolamento ha avuto luogo nell’ambito della medicina di base.
Nel Regno Unito le partecipanti sono state seguite da 384 Centri di medicina generale appartenenti al MRC General Practice Research Framework. Hanno inoltre partecipato 91 centri in Australia e 24 in Nuova Zelanda.
Un totale di 284.175 pazienti sono state registrate nei centri partecipanti ( 224.075 provenivano dal Regno Unito, 36.210 dall’Australia, e 23.890 dalla Nuova Zelanda ). Di queste 226.282 erano eleggibili per la sperimentazione.
Le pazienti eleggibili dovevano essere donne in postmenopausa, che non avevano avuto alcun ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi o erano state sottoposte ad isterectomia.
Tra i criteri di esclusione vi erano: pregressa storia personale di cancro al seno; qualsiasi altro tipo di cancro negli ultimi 10 anni, ad eccezione del tumore delle cellule squamose o basali della pelle, endometriosi o iperplasia endometriale; tromboembolismo venoso; infarto del miocardio; angina instabile; incidente cerebrovascolare; emorragia subaracnoidea; attacco ischemico transitorio; impiego della TOS negli ultimi 6 mesi.

Scopo dello studio era reclutare almeno 22.300 donne in postmenopausa e valutare il profilo rischio-beneficio a lungo termine della TOS con particolare enfasi sulle malattie cardiovascolari e la demenza.
Il disegno ha reso possibili due confronti: terapia combinata estroprogestinica versus placebo e, nelle donne sottoposte ad isterectomia, estrogeno da solo versus terapia combinata di estrogeno e progestinico.

Il reclutamento ( iniziato nel 1999 nel Regno Unito e nel 2000 in Australia e Nuova Zelanda ) era ancora in corso quando, nel 2002, il MRC ha interrotto lo studio a seguito della pubblicazione dei primi risultati provenienti dal braccio dello studio WHI in trattamento combinato di estrogeno e progestinico.

Data la prematura chiusura dello studio, la durata media del periodo osservazionale è stata di 11,9 mesi, con una durata totale del follow-up di 6498 anni-donna.

Gli endpoint primari erano: malattia cardiovascolare, fratture osteoporotiche e tumore alla mammella.
Gli endpoint secondari erano: mortalità per carcinoma mammario, altri tumori, decesso per altre cause, tromboembolia venosa, malattia cerebrovascolare e demenza.

Il numero totale di eventi per tutti gli endpoint dello studio è stato basso dal momento che lo studio è stato interrotto prematuramente.
Rispetto alle pazienti che assumevano placebo, quelle in trattamento con terapia combinata hanno mostrato un significativo aumento di eventi cardiovascolari ( 26,9 vs 0 per 10.000 anni-donna, P=0,016 ) e di tromboembolismo venoso ( 85,1 vs 11,5 per 10.000 anni-donna, hazard ratio, HR=7,36; P<0,001 ) ed una riduzione non significativa nell’incidenza di fratture osteoporotiche ( 155,3 vs 226,2 per 10.000 anni-donna, HR=0,69; P=0,07 ).

Gli 11 eventi cardiovascolari registrati si sono tutti verificati nelle pazienti randomizzate a TOS ( 9 in terapia combinata e 2 in trattamento con soli estrogeni ).
Tutte le pazienti, tranne due, avevano più di 64 anni e presentavano uno o più fattori di rischio cardiovascolare.

Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa degli eventi cerebrovascolari tra il gruppo placebo con un’incidenza di 73,4 per 10.000 anni-donna ed il gruppo in terapia combinata con un’incidenza di 53,8 ( HR=0,73; P=0,38 ).

Il numero di partecipanti ed il numero di eventi nel confronto tra terapia a base di estrogeno e progestinico versus estrogeno da solo sono stati inferiori, rispetto a quelli presenti nel confronto tra terapia combinata di estrogeno e progestinico versus placebo.
Si ritiene tuttavia che nel gruppo in trattamento con terapia combinata vi sia stato un aumento di eventi cardiovascolari ( 47,8 vs 23,6 per 10.000 anni-donna, HR=2,03; P=0,40 ) e di tromboembolismo venoso ( 84,3 vs 35,3 per 10.000 anni-donna, hazard ratio 2,39; P=0,19 ).

I dati provenienti dallo studio WISDOM suggeriscono che le donne che iniziano o riprendono la terapia combinata di estrogeno e progestinico in media 14 anni dopo la menopausa sono ad aumentato rischio di patologie cardiovascolari e tromboembolismo venoso, almeno nei primi anni del trattamento.
È stata riscontrata una diminuzione del rischio di fratture osteoporotiche e nessuna differenza nel rischio di ictus o tumore.
Questi risultati sono in accordo con quanto riscontrato nel braccio dello studio WHI in trattamento combinato estroprogestinico, e dimostrano che la terapia combinata non dovrebbe essere somministrata, per la prevenzione delle patologie cardiovascolari, nelle donne più anziane in postmenopausa.

Lo studio WHI e lo studio WISDOM non hanno tuttavia risposto alla questione dei benefici a lungo termine della terapia ormonale sostitutiva nelle donne che iniziano la terapia intorno alla menopausa per controllarne i sintomi. Hanno dimostrato che in generale non vi è alcun beneficio per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, e vi sono dei potenziali rischi nelle donne con lievi sintomi di deficienza di estrogeni che iniziano la TOS diversi anni dopo la menopausa. ( Xagena_2007 )

Fonte: BIF – Bollettino d’Informazione sui Farmaci, 2007



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