Nella malattia celiaca, la transglutaminasi 2 dell'intestino tenue provoca la deamidazione dei residui di glutammina nei peptidi del glutine, che aumenta la stimolazione delle cellule T e provoca danni alla mucosa.
L'inibizione della transglutaminasi 2 è un potenziale trattamento per la celiachia.

E' stato valutato l'impiego di ZED1227, un inibitore selettivo della transglutaminasi 2 orale, con l'obiettivo di ridurre il danno alla mucosa duodenale, come potenziale trattamento per la celiachia.

E' stato condotto un piccolo studio di proof-of-concept, per valutare l'efficacia e la sicurezza di ZED1227 durante un trattamento di 6 settimane a tre livelli di dosaggio, rispetto al placebo, in adulti con celiachia ben controllata che hanno ricevuto un test giornaliero di glutine.

L'endpoint principale era rappresentato dal livello di riduzione del danno alla mucosa indotto dal glutine, misurato dal rapporto tra l'altezza dei villi e la profondità della cripta.
Altri endpoint includevano la densità dei linfociti intraepiteliali, il punteggio CSI ( Celiac Symptom Index ) e il punteggio CDQ ( Celiac Disease Questionnaire ), che viene utilizzato per valutare la qualità di vita correlata alla salute di un paziente.

Dei 41 pazienti assegnati a ZED1227 10 mg, 41 assegnati a ZED1227 50 mg, 41 assegnati a ZED1227 100 mg e 40 assegnati al gruppo placebo, 35, 39, 38 e 30 i pazienti, rispettivamente, avevano campioni di biopsia duodenale adeguati per la valutazione dell'endpoint primario.

Il trattamento con ZED1227 a tutti e tre i livelli di dosaggio ha ridotto il danno della mucosa duodenale indotto dal glutine.

La differenza stimata rispetto al placebo nella variazione del rapporto medio tra altezza dei villi e profondità delle cripte dal basale alla settimana 6 è stata di 0,44 nel gruppo ZED1227 10 mg, nel gruppo ZED1227 50 mg ( P minore di 0,001 ) e di 0,48 nel gruppo ZED1227 100 mg.
Le differenze stimate rispetto al placebo nella variazione della densità dei linfociti intraepiteliali erano -2,7 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo da 10 mg, -4,2 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo ZED1227 50 mg e -9,6 cellule per 100 cellule epiteliali nel gruppo ZED1227 100 mg.

L'uso di ZED1227 alla dose di 100 mg può aver migliorato sia i sintomi che i punteggi della qualità di vita.

Gli effetti collaterali più comuni hanno incluso: cefalea, nausea, diarrea, vomito e dolore addominale.
Tre pazienti su 40 nel gruppo ZED1227 100 mg hanno sviluppato eruzione cutanea.

Dallo studio è emerso che i pazienti celiaci trattati con ZED1227 hanno mostrato una riduzione del danno della mucosa duodenale indotto dal glutine. ( Xagena_2021 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2021

Xagena_Medicina_2021