Tucatinib ( Tukysa ), in combinazione con l’anticorpo monoclonale Trastuzumab ( Herceptin ) e chemioterapia ( Capecitabina [ Xeloda ] ) per le pazienti con cancro al seno metastatico che sovraesprimono la proteina HER2 ( HER2+ ).

La combinazione con Tucatinib riduce il rischio di morte del 34%, migliora la sopravvivenza globale e, a 2 anni, il 51% dei pazienti è vivo rispetto al 40% di quelli trattati con Trastuzumab e Capecitabina.
A 2 anni la sopravvivenza globale mediana è stata di 24,7 mesi con il regime a base di Tucatinib rispetto a 19,2 mesi del gruppo di controllo. Inoltre il 29% di pazienti trattati con Tucatinib è risultato libero da progressione di malattia rispetto al 14% del gruppo di controllo.

Ogni anno, in Italia, sono stimate quasi 55.000 nuove diagnosi di cancro alla mammella, il più frequente in tutta la popolazione, e oltre 40.000 donne vivono con una diagnosi di carcinoma mammario metastatico.
Nella maggior parte dei casi il carcinoma mammario metastatico non è suscettibile di guarigione ma è una malattia che può essere tenuta sotto controllo per lunghi periodi. In particolare, le terapie mirate hanno modificato la storia del carcinoma mammario metastatico, determinando in molto casi una lunga aspettativa di vita, molto più elevata rispetto al passato. Resta però un forte bisogno clinico di farmaci ancora più efficaci per le pazienti con carcinoma della mammella metastatico HER2-positivo, già trattate con le opzioni terapeutiche standard.

Tucatinib si caratterizza per un meccanismo d’azione diverso rispetto alle altre terapie disponibili e mostra un notevole vantaggio non solo nel controllo di malattia ma anche nella sopravvivenza. Inoltre mostra un’attività significativa e clinicamente rilevante nelle pazienti con metastasi encefaliche sia stabili che attive.

Il 15-20% dei casi di carcinoma alla mammella presenta iperespressione della proteina HER2, il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano. Storicamente, questo tipo di neoplasia tende a ripresentarsi e ad essere più aggressivo. Inoltre, fino al 50% delle pazienti positive per HER2 sviluppa metastasi cerebrali. Tucatinib, inibitore tirosin chinasico di nuova generazione, è in grado di bloccare la replicazione delle cellule tumorali in modo efficace. Tucatinib ha permesso di ridurre il rischio di morte del 34% in tutta la popolazione studiata e del 52% nelle pazienti con metastasi cerebrali.

Lo studio HER2CLIMB, pubblicato su The New England Journal of Medicine ( NEJM ), che ha portato all’approvazione di Tucatinib nell'Unione Europea a febbraio 2021, ha valutato l’aggiunta di Tucatinib a Trastuzumab e alla chemioterapia in 612 pazienti con tumore alla mammella metastatico HER2-positivo con e senza metastasi cerebrali, precedentemente trattati.

HER2CLIMB è la prima sperimentazione clinica prospettica ad aver arruolato, con un’analisi prepianificata, il 48% delle pazienti con metastasi cerebrali, tra cui quelle attive, le più difficili da curare.
L'inibitore delle tirosin chinasi Tucatinib è sufficientemente piccolo da attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il cervello, bloccando direttamente lo stimolo di proliferazione della proteina HER2.
A 24 mesi, Tucatinib ha dimostrato una sopravvivenza globale quasi raddoppiata nelle pazienti con metastasi cerebrali ( 48,5% ) rispetto al braccio di confronto ( 25,1% ).

Negli ultimi 20 anni, grazie all’individuazione dei diversi sottotipi di tumore mammario e alla comprensione dell’eterogeneità biologica della malattia, si è assistito a una evoluzione delle terapie, sempre più mirate contro specifici bersagli e quindi sempre meno gravate da tossicità invalidanti.
In Italia, l’88% delle pazienti colpite dal carcinoma mammario è vivo a 5 anni ed è potenzialmente guarito. Resta però una percentuale di pazienti, pari al 7%, in cui la malattia si presenta metastatica già alla diagnosi. Il tumore della mammella, inoltre, può ripresentarsi sotto forma di metastasi anche dopo molti anni dall’intervento chirurgico e dalla fine delle terapie postoperatorie. Si stima che circa il 20% delle donne con carcinoma inizialmente non-metastatico sviluppi metastasi nei 5 anni successivi alla diagnosi.

Tucatinib è un farmaco orale, inibitore della tirosin-chinasi della proteina HER2. In vitro ( in studi di laboratorio ), Tucatinib ha inibito la fosforilazione di HER2 e HER3, con conseguente inibizione della trasduzione del segnale di MAPK e AKT e della crescita cellulare ( proliferazione ) e ha mostrato attività antitumorale nelle cellule tumorali che esprimono HER2. In vivo ( negli organismi viventi ), Tucatinib ha inibito la crescita dei tumori che esprimono HER2. La combinazione di Tucatinib e dell’anticorpo anti-HER2 Trastuzumab ha mostrato una maggiore attività antitumorale in vitro e in vivo rispetto a entrambi i farmaci in monoterapia. ( Xagena_2022 )

Fonte: Seagen, 2022

Xagena_Medicina_2022