Dallo studio di fase III KEYNOTE-A18 è emerso che Pembrolizumab ( Keytruda ) più chemioradioterapia è il primo regime immunoterapico a poter cambiare la pratica clinica nel trattamento di prima linea nel tumore della cervice uterina localmente avanzato.

Ppembrolizumab, in combinazione con la chemioradioterapia ( Cisplatino e radioterapia a fasci esterni [ EBRT ] seguiti da brachiterapia ), ha soddisfatto l’endpoint primario di sopravvivenza globale nel trattamento delle pazienti con nuova diagnosi di tumore della cervice localmente avanzato ad alto rischio. Questo studio ha inoltre soddisfatto l’altro endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione.

All’analisi ad interim predefinita condotta da un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, Pembrolizumab in combinazione con la chemioradioterapia concomitante ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioradioterapia concomitante.
Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab in questo studio è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Lo studio KEYNOTE-A18 ha mostrato per la prima volta che l'aggiunta dell’immunoterapia alla chemioradioterapia nel tumore della cervice uterina localmente avanzato ad alto rischio aumenta la sopravvivenza globale e riduce il rischio di progressione.

Questa neoplasia è quasi sempre causata dal virus HPV ( papillomavirus umano ), e rappresenta la più frequente infezione sessualmente trasmessa. Ogni anno, in Italia, si stimano circa 2500 nuove diagnosi di tumore della cervice uterina.

Negli Stati Uniti, Pembrolizumab è approvato per altre due indicazioni nel tumore della cervice: in combinazione con la chemioterapia, con o senza Bevacizumab, per il trattamento delle pazienti con tumore della cervice persistente, ricorrente o metastatico con espressione di PD-L1 [ punteggio positivo combinato ( CPS ) maggiore o uguale a 1 ] determinato da un test approvato dall'Agenzia regolatoria FDA; e come agente singolo, per il trattamento delle pazienti con tumore della cervice ricorrente o metastatico con progressione di malattia durante o dopo la chemioterapia, con espressione di PD-L1 ( CPS maggiore o uguale a 1 ) determinata da un test approvato dalla FDA.

In Europa, l'EMA ( European Medicines Agency ) ha approvato Pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza Bevacizumab nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS maggiore o uguale a 1.

Studio KEYNOTE-A18

Lo studio KEYNOTE-A18 ( noto anche come ENGOT-cx11/GOG-3047 ) è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, condotto in collaborazione con i gruppi European Network for Gynecological Oncology Trial ( ENGOT ) e la Fondazione GOG ( GOG ) per la valutazione di Pembrolizumab in combinazione con chemioradioterapia ( Cisplatino e radioterapia a fasci esterni, seguiti da brachiterapia ) rispetto a placebo più chemioradioterapia concomitante per il trattamento del tumore della cervice di nuova diagnosi, localmente avanzato, ad alto rischio ( stadio FIGO2014 IB2-IIB con linfonodi positivi, e stadio FIGO2014 III-IVA con o senza linfonodi positivi ) nel caso in cui le pazienti vengano trattate con intento definitivo.

Gli endpoint primari erano: la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale; quelli secondari hanno incluso il tasso di risposta completa, il tasso di risposta oggettiva e la sicurezza. Lo studio ha arruolato 1.060 pazienti con tumore della cervice uterina non-sottoposte in precedenza a chirurgia definitiva, radioterapia, o terapia sistemica per la malattia. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto 1:1 a ricevere:

- Pembrolizumab ( 200 mg per via endovenosa [IV] ) ogni tre settimane ( Q3W ) per 5 cicli in concomitanza con Cisplatino ( 40 mg/m2 IV ) settimanale per 5 cicli ( una sesta infusione facoltativa poteva essere somministrata secondo la prassi locale ) e radioterapia ( EBRT seguita da brachiterapia ), seguiti da Pembrolizumab (400 mg IV) ogni sei settimane (Q6W) per 15 cicli;

- Placebo IV Q3W per 5 cicli in concomitanza con cisplatino (40 mg/m2 IV) settimanale per 5 cicli ( una sesta infusione facoltativa poteva essere somministrata secondo la prassi locale ) e radioterapia ( EBRT seguita da brachiterapia ), seguiti da placebo IV Q6W per 15. ( Xagena_2024 )

Fonte: The Lancet, 2024

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