Un Ricercatore israeliano ha rivisitato la letteratura disponibile sull'uso degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ( GnRH-a ) non solo quale metodo per indurre l'ovulazione, ma anche per prevenire la sindrome da iperstimolazione ovarica nelle tecniche di riproduzione assistita.

Per decadi sono state utilizzate le gonadotropine menopausali umane ( hMG ) nei cicli di induzione dell'ovulazione, specialmente nell'ambito della fertilizzazione in vitro. Tali ormoni sono poi stati sostituiti in molti centri dall'FSH ricombinante.
In questi cicli vengono utilizzate le gonadotropine corioniche umane ( hCG ) come surrogato dell'LH ( ormone luteinizzante ) per indurre la maturazione dell'ovocita e l'ovulazione. A causa della loro lunga emivita ( >12 ore ) esse esercitano un effetto luteotropico prolungato, caratterizzato dallo sviluppo di corpi lutei multipli e di livelli di estradiolo e progesterone al di sopra di quelli fisiologici.

Tale fenomeno è alla base della sindrome da iperstimolazione ovarica, complicanza grave e frequente dei trattamenti di stimolazione delle ovaie. Questa sindrome si presenta con un'incidenza mondiale dello 0,2%-1% di tutte le tecniche di riproduzione assistita, incidenza aumentata con la fertilizzazione in vitro allo 0,6%-14%, e che, tradotta in numeri, corrisponde a >10 decessi/anno e a migliaia di ospedalizzazioni.

L'alternativa all'ovulazione indotta dalle hCG potrebbe essere rappresentata dagli agonisti del GnRH, che inducono un rilascio di gonadotropine ( FSH e LH ) dall'ipofisi, le quali, a loro volta, inducono la maturazione dell'ovocita e l'ovulazione.
La somministrazione del GnRH-a a metà del ciclo determina un aumento dei livelli serici di LH e, in minor misura, di FSH, cui consegue un aumento nei livelli serici dell'estradiolo ( che raggiunge un picco contemporaneamente all'aumento dell'LH e poi declina rapidamente ) e del progesterone, la cui concentrazione aumenta e mantiene poi un plateau fino alla rottura del follicolo, per tornare ad aumentare dopo l'ovulazione ( mentre i livelli di estradiolo continuano a cadere ), come avviene nella fase luteale ( seconda metà del ciclo ) della normale steroidogenesi ovarica.
Tale meccanismo d'azione del GnRH-a può essere sfruttato per indurre la maturazione della cellula uovo e l'ovulazione in un modo che rispetta completamente quello naturale, in quanto determina un aumento sia dell'LH che dell'FSH.
La dose di GnRH-a da utilizzare è ancora da stabilire in modo definitivo, tuttavia la dose minima efficace sembra aggirarsi intorno ai 200-500 microg iniettati sottocute ( sono disponibili anche dispositivi in forma di spray nasale ).
L'aumento dei livelli serici di LH in seguito alla somministrazione di GnRH-a, e quindi il passaggio dalla fase follicolare a quella luteale del ciclo, è sovrapponibile a quello fisiologico, mentre i livelli di estrogeni e progesterone nella fase luteale sono inferiori a quelli indotti dall'utilizzo delle hCG.
Questo fenomeno sarebbe imputabile ad una down-regulation dei recettori ipofisari per il GnRH, che si traduce in un ridotto supporto dell'LH alla formazione e alla persistenza del corpo luteo ed in una precoce luteolisi.
Secondo un recente studio randomizzato, per compensare tale luteolisi precoce ( che riduce il rischio di un'eventuale iperstimolazione ovarica ) deve essere somministrato alle pazienti anche del progesterone esogeno ( se possibile anche dell'estradiolo ), probabilmente anche nelle prime fasi della gravidanza, sino alla fase luteale placentare.

Una singola dose di GnRH-a somministrata a metà del ciclo costituisce un presidio efficace nell'indurre l'ovulazione e, contemporaneamente, nell'eliminare il rischio di una sindrome da iperstimolazione ovarica mediante un meccanismo di luteolisi completa ed irreversibile, anche nel caso in cui si ottenga la gravidanza.
La somministrazione di estrogeni e progesterone fornirà importanti vantaggi se associata all'utilizzo del GnRH-a nei protocolli delle tecniche di riproduzione assistita e renderà la sindrome da iperstimolazione ovarica una malattia del passato. ( Xagena_2004 )


Shahar Kol, Fertil Steril 2004, 81; 1:1-5


Chiara Poggi




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