Il carcinoma alla mammella è una malattia eterogenea e pazienti con tumori apparentemente simili per caratteristiche clinicopatologiche possono presentare un decorso clinico diverso.
In seguito alle indagini di biologia molecolare sul profilo genico dei carcinomi della mammella sono stati individuati quattro sottotipi di carcinomi invasivi:
• luminali A: neoplasie con espressione dei recettori ormonali, a prognosi favorevole;

• luminali B: neoplasie che, pur possedendo l’espressione dei recettori ormonali, hanno un rischio di recidiva elevato, a causa della spinta proliferativa elevata e dal corredo di espressione dei geni di proliferazione altamenti espressi che li accompagna;

• HER2: presenza di espressione di HER2;

• basal like: neoplasie caratterizzate dalla assenza di espressione dei recettori ormonali e di HER2 e da una aumentata espressione delle citocheratine ( mioepiteliali ) basali ( CK5/6 e CK 17 ).

Negli anni è stato evidenziata una eterogeneità, all’interno di tali sottogruppi, che aumenta con l’aumentare delle conoscenze.
Recentemente è stato ad esempio identificato un altro sottogruppo di neoplasie con assenza di espressione dei recettori ormonali e di HER2, ma con marcatori di cellule staminali, bassa espressione di claudine ( proteine di giunzione cellulo-cellulari ) e infiltrati linfocitari, definito claudin low e caratterizzato da prognosi non-favorevole.

Nella pratica clinica, grazie a una valutazione immunoistochimica che valuta lo stato dei recettori ormonali, del Ki67 e di HER2, possono essere identificati dei sottogruppi fenotipici di carcinoma mammario che presentano una buona corrispondenza con i sottogruppi classificati in base ai profili di espressione genica.
Tali sottogruppi, che hanno una rilevanza clinica ed implicazioni terapeutiche importanti, anche a livello di terapia adiuvante sono:

1. luminali A: recettori ormonali positivi, HER2 negativo e bassa attività proliferativa ( di cui fanno parte molto frequentemente alcuni istotipi specifici quali carcinoma tubulare, carcinoma lobulare tipo classico );

2. luminali B/ HER2 negativi: recettori ormonali positivi, HER2 negativo ed alta attività proliferativa;

3. luminali B/HER2 positivi: recettori ormonali positivi, HER2 sovraespresso ( 3+ alla immunoistochimica ) o amplificato, qualsiasi valore di attività proliferativa;

4. HER2 positivi ( non-luminali ): HER2 sovraespresso ( 3+ all’immunoistochimica ) o amplificato ( FISH o altre metodiche ) ed entrambi i recettori ormonali negativi;

5. tripli negativi: assenza di espressione dei recettori ormonali e negatività di HER2. La corrispondenza tra il fenotipo triplo negativo individuato su base immunoistochimica e il sottogruppo intrinseco basal like individuato su base genica, esiste solo nell’80% circa dei casi, a dimostrazione ulteriore dell’estrema eterogeneità presente all’interno di questi sottogruppi. All’interno del sottogruppo triplo negativo sono compresi alcuni istotipi speciali come il midollare tipico e l’adenoido-cistico, a basso rischio di ripresa. Analisi retrospettive hanno associato i quattro sottotipi a differenze in sopravvivenza libera da malattia, sedi di ripresa di malattia e sopravvivenza globale.

Per definire con maggiore precisione la prognosi e selezionare il miglior trattamento per la singola paziente si stanno studiando profili genici con un numero più limitato di geni ed alcuni di questi test, valutati prevalentemente in studi retrospettivi, sono già in commercio in alcuni Paesi.
Al momento sono ancora in corso tre studi prospettici randomizzati su ampia casistica che confrontano i profili genici con i criteri standard nel selezionare le pazienti con carcinoma mammario recettori ormonali positivi ed HER2 negativo che possano beneficiare di un trattamento chemioterapico adiuvante in aggiunta alla terapia ormonale.

I primi due studi americani ( TAILORx e RxPONDER ) valutano il test Oncotype Dx che analizza l’espressione di 21 geni su tessuto paraffinato ( molecole di RNA con la metodica RT-PCR ) e classifica i tumori con recettori ormonali positivi in base a un recurrence score in tre gruppi.
Nel TAILORx vengono arruolate pazienti con linfonodi ascellari negativi, mentre nello studio RxPONDER ( iniziato nel 2011 ) pazienti con linfonodi ascellari positivi.
Il terzo studio in corso in Europa, il MINDACT, utilizza invece il test MammaPrint che analizza 70 geni su tessuto fresco congelato ( DNA microarray ) e classifica i tumori in basso ed alto rischio di ripresa. In quest’ultimo studio vengono attualmente arruolate anche pazienti N+ con interessamento di 1-3 linfonodi. ( Xagena_2012 )

Fonte: AIOM, 2012

Xagena_Medicina_2012