Mifegyne ( 200 mg di Mifepristone ), in associazione ad una prostaglandina trova indicazione in: interruzione medica di gravidanza intrauterina con impiego sequenziale di un analogo della prostaglandina, fino al 63° giorno di amenorrea; ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza nel corso del primo trimestre; preparazione all’azione degli analoghi della prostaglandina nell’interruzione terapeutica della gravidanza ( oltre il primo trimestre ); induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero nelle pazienti nelle quali non è possibile utilizzare prostaglandina od Ossitocina.

Il Mifepristone è uno steroide sintetico con un’azione antiprogestazionale come risultato della competizione con il progesterone a livello dei recettori del progesterone.
Nelle donne, a dosi superiori o uguali a 1 mg/kg, il Mifepristone antagonizza gli effetti endometriale e miometriale del progesterone. In corso di gravidanza sensibilizza il miometrio all’azione di induzione delle contrazioni esercitata dalla prostaglandina. Durante il primo trimestre, un pretrattamento con Mifepristone consente la dilatazione e l’apertura della cervice uterina. Mentre dati clinici hanno dimostrato che il Mifepristone facilita la dilatazione della cervice, non sono disponibili dati che indichino che tale risultato possa contribuire a ridurre il tasso di complicanze precoci o tardive della procedura di dilatazione.
In caso di interruzione precoce della gravidanza, la combinazione di un analogo della prostaglandina utilizzato in un regime sequenziale dopo Mifepristone porta ad un aumento del tasso di successo di circa il 95% dei casi e accelera l’espulsione del prodotto del concepimento. In studi clinici, i risultati variano leggermente a seconda della prostaglandina utilizzata e del tempo di applicazione.
Il tasso di successo è di circa il 95% quando 600 mg di Mifepristone vengono combinati con Misoprostolo 400 microg per via orale fino al 49° giorno di amenorrea, e raggiunge il 98% fino al 49° giorno di amenorrea e il 95% fino al 63° giorno di amenorrea con il Gemeprost applicato per via vaginale.
Il tasso di insuccesso varia a seconda degli studi clinici e del tipo di prostaglandina impiegato. Gli insuccessi si verificano nel 1,3-7,5% dei casi che ricevono in sequenza Mifegyne seguito da un analogo della prostaglandina, dei quali: 0-1,5% di gravidanze in corso; 1,3-4,6% di aborto parziale, con espulsione incompleta; 0-1,4% di raschiamento emostatico.
Nelle gravidanze fino al 49° giorno di amenorrea, studi comparativi tra 200 e 600 mg di Mifepristone in associazione con 400 microg di Misoprostolo per via orale non sono in grado di escludere un rischio leggermente più elevato di prosecuzione delle gravidanze con il dosaggio di 200 mg.
Nelle gravidanze fino al 63° giorno di amenorrea, studi comparativi tra 200 mg e 600 mg di Mifepristone in associazione con 1 mg di Gemeprost per via vaginale suggeriscono che 200 mg di Mifepristone possono essere tanto efficaci quanto 600 mg di Mifepristone: i tassi di aborto completo con 200 mg e 600 mg erano rispettivamente del 93,8% e del 94% in donne con < 57 giorni di amenorrea ( n=777. OMS 1993 ), e del 92,4% e del 91,7% rispettivamente, in donne con 57 - 63 giorni di amenorrea ( n=896, OMS 2001 ); i tassi di gravidanze in corso con 200 mg e 600 mg erano dello 0,5% e dello 0,3% rispettivamente, in donne con < 57 giorni di amenorrea e del 1,3% e del 1,6% rispettivamente, in donne con 57-63 giorni di amenorrea.
Le combinazioni di Mifepristone con analoghi della prostaglandina diversi dal Misoprostolo e dal Gemeprost non sono state studiate.
Durante l’interruzione terapeutica della gravidanza oltre il primo trimestre, il Mifepristone somministrato alla dose di 600 mg, 36-48 ore prima della prima somministrazione di prostaglandine, riduce l’intervallo induzione-aborto e riduce anche le dosi di prostaglandina necessarie per l’espulsione.
Quando utilizzato per l’induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero, il Mifepristone da solo induce l’espulsione in circa il 60% dei casi entro le 72 ore successive alla prima assunzione. In tale eventualità, la somministrazione di prostaglandina o ossitociti non sarebbe necessaria.
Il Mifepristone si lega al recettore glucocorticoide. Negli animali, a dosaggi da 10 a 25 mg/kg inibisce l’azione del Desametasone. Nell’uomo, l’azione antiglucocorticoidea si manifesta a dosi uguali o superiori a 4,5 mg/kg mediante un aumento compensatorio di ACTH e cortisolo. La bioattività del glucocorticoide ( GBA ) può risultare depressa per parecchi giorni dopo un’unica somministrazione di 200 mg di Mifepristone per interruzione della gravidanza. Le implicazioni cliniche di ciò non sono chiare, tuttavia vomito e nausea possono risultare aumentati in donne suscettibili.
Il Mifepristone ha una debole azione antiandrogenica che si osserva solo negli animali durante somministrazione prolungata di dosi molto elevate.

Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale di una dose unica di 600 mg, il Mifepristone viene assorbito rapidamente. Il picco di concentrazione di 1,98 mg/l viene raggiunto dopo 1,30 ore ( media di 10 soggetti ).
La risposta dose-correlata non è lineare. Dopo una fase di distribuzione, l’eliminazione è dapprima lenta, la concentrazione infatti si riduce del 50% tra le 12 e le 72 ore circa, e poi più rapida, dando un’emivita di eliminazione di 18 ore. Attraverso le tecniche di indagine con radiorecettori, l’emivita terminale è superiore a 90 ore, inclusi tutti i metaboliti di Mifepristone in grado di legarsi ai recettori del progesterone.
Dopo somministrazione di basse dosi di Mifepristone ( 20 mg per via orale o endovena ), la biodisponibilità assoluta è del 69%.
Nel plasma, il Mifepristone si lega per il 98% alle proteine plasmatiche: albumina e principalmente alfa-1 glicoproteina acida ( AAG ); tale legame è saturabile. A causa di questo legame specifico, il volume di distribuzione e la clearance plasmatica del Mifepristone sono inversamente proporzionali alla concentrazione plasmatica di AAG.
La N-Demetilazione e l’idrossilazione terminale della catena 17-propinile sono le principali vie metaboliche del metabolismo epatico ossidativo.
I metaboliti del Mifepristone vengono essenzialmente escreti nelle feci. Dopo somministrazione di una dose pari a 600 mg, il 10% della radioattività totale viene eliminata nelle urine e il 90% nelle feci.

Posologia e modo di somministrazione

1- Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso:

a) fino al 49° giorno di amenorrea: 600 mg di Mifepristone ( cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna ) assunti in un’unica dose per via orale seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione di un analogo della prostaglandina; Misoprostolo 400 microg per via orale o Gemeprost 1 mg per via vaginale.
In alternativa, 200 mg di Mifepristone possono anche essere assunti in un’unica dose per via orale, seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione dell’analogo della prostaglandina Gemeprost 1 mg per via vaginale;

b) tra il 50° e il 63° giorno di amenorrea: 600 mg di Mifepristone ( cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna ) assunti in un’unica dose per via orale seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione di un analogo della prostaglandina, Gemeprost 1 mg per via vaginale.
In alternativa, 200 mg di Mifepristone possono anche essere assunti in un’unica dose per via orale, seguiti, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione dell’analogo della prostaglandina Gemeprost, 1 mg per via vaginale.

2- Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza nel corso del primo trimestre: 200 mg di Mifepristone ( 1 compressa ), seguiti a 36-48 ore di distanza ( ma non oltre ) dall’interruzione chirurgica della gravidanza.

3- Preparazione all’azione degli analoghi della prostaglandina nell’interruzione terapeutica della gravidanza: 600 mg di Mifepristone ( cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna ) assunti in un’unica dose per via orale 36-48 ore prima della somministrazione programmata di prostaglandina che verrà ripetuta secondo la frequenza indicata.

4- Induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero:

600 mg di Mifepristone ( cioè, 3 compresse da 200 mg ciascuna ) assunti in un’unica dose giornaliera, per due giorni consecutivi.
Il travaglio deve essere indotto con i metodi abituali qualora non abbia inizio 72 ore dopo la prima somministrazione di Mifepristone.

Controindicazioni

Mifegyne non deve mai essere prescritto nei casi seguenti.

In tutte le indicazioni: insufficienza surrenalica cronica, ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, asma grave non trattata, porfiria ereditaria.

Nell’indicazione interruzione medica di gravidanza in corso: gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio, gravidanza oltre i 63 giorni di amenorrea, sospetta gravidanza extrauterina, controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.

Nell’indicazione ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza: gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio, gravidanza di 84 giorni di amenorrea e oltre, sospetta gravidanza extrauterina.

Preparazione all’azione degli analoghi della prostaglandina nell’interruzione terapeutica della gravidanza ( oltre il primo trimestre ): controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.

Induzione del travaglio in caso di morte fetale in utero: deve essere necessaria l’associazione con una prostaglandina; fare riferimento alle controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze

In assenza di studi specifici, Mifegyne non è raccomandato nei pazienti con: insufficienza renale, insufficienza epatica, malnutrizione.

1- Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso: questo metodo richiede il coinvolgimento attivo della donna che dovrebbe essere informata dei requisiti del metodo: la necessità di associare un trattamento con prostaglandina da somministrare alla seconda visita, la necessità di una visita di follow up ( 3a visita ) entro 14-21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare la completa espulsione, il possibile insuccesso del metodo che porta ad interrompere la gravidanza con un altro metodo.
In caso di gravidanza con dispositivo intrauterino in situ, il dispositivo va rimosso prima della somministrazione di Mifegyne.
L’espulsione può aver luogo prima della somministrazione di prostaglandina ( in circa il 3% dei casi ). Ciò non preclude la visita di controllo per verificare la completa espulsione e lo svuotamento dell’utero.

Rischi relativi al metodo:

Fallimenti: il rischio non trascurabile di fallimento, che si verifica nel 1,3-7,5% dei casi, rende obbligatoria la visita di controllo per verificare che l’espulsione sia completa.

Sanguinamento: la paziente deve essere informata dell’evenienza di un prolungato sanguinamento vaginale ( in media pari o superiore a 12 giorni dopo assunzione di Mifegyne ) che può essere abbondante. Il sanguinamento si verifica nella quasi totalità dei casi e non è in alcun modo indice di espulsione completa.
La paziente deve essere informata di non intraprendere viaggi che la portino lontano dal centro di prescrizione fino a che non sia stata verificata la completa espulsione. Riceverà istruzioni precise su chi contattare e dove recarsi in caso si verifichino problemi, soprattutto in caso di sanguinamento vaginale molto abbondante.
Una visita di controllo deve aver luogo in un periodo compreso tra 14 e 21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare con metodi appropriati ( esame clinico, ecografia e misura dei livelli di beta-HCG ) che l’espulsione sia stata completa e che il sanguinamento vaginale sia terminato. In caso di sanguinamento persistente ( anche lieve ) dopo la visita di controllo, ne va verificata la scomparsa nel giro di pochi giorni.
Qualora si sospetti una gravidanza in atto, è necessario un ulteriore esame ecografico per valutarne la viabilità.
La persistenza di sanguinamento vaginale a questo stadio potrebbe essere indice di aborto incompleto o di una gravidanza extra-uterina passata inosservata e andrebbe trattato in modo appropriato.
In caso di gravidanza in atto diagnosticata dopo la visita di controllo, sarà proposta alla donna l’interruzione con un altro metodo.
Dal momento che un sanguinamento abbondante che richiede un raschiamento emostatico si verifica nello 0-1,4% dei casi in corso di interruzione medica di gravidanza, un’attenzione particolare andrebbe data alle pazienti con disordini dell’emostasi con ipocoagulabilità o con anemia. La decisione di ricorrere al metodo medico o chirurgico dovrebbe essere presa con lo specialista a seconda del tipo di disordine dell’emostasi e del grado di anemia.

Infezione: sono stati riportati rarissimi casi di shock tossico fatale causato da endometrite da Clostridium sordellii, che si presentano senza febbre o altri sintomi palesi di infezione, dopo aborto medico con l’uso di 200 mg di Mifepristone seguito da somministrazione vaginale non autorizzata di Misoprostolo compresse per uso orale.

2- Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza

Per la piena efficacia della terapia, l’uso di Mifegyne deve essere seguito, a 36-48 ore di distanza e non oltre, dall’interruzione chirurgica.

Rischi relativi al metodo

Sanguinamento: la donna sarà informata del rischio di sanguinamento vaginale che può essere abbondante, dopo assunzione di Mifegyne. Dovrebbe essere informata del rischio di aborto prima dell’intervento chirurgico ( sebbene minimo ): sarà informata su dove recarsi per verificare la completezza dell’espulsione, o in caso di emergenza di qualunque natura.
Dal momento che un abbondante sanguinamento che rende necessario il raschiamento si verifica in circa l’1% delle pazienti, va data particolare attenzione alle pazienti con disordini dell’emostasi, ipocoagulabilità o anemia grave.

Altri rischi

Sono quelli connessi alla procedura chirurgica.

2- In tutti i casi

L’uso di Mifegyne richiede la determinazione del gruppo sanguigno e quindi la prevenzione dell’alloimmunizzazione RH, come pure altre misure generali abitualmente attuate durante qualsiasi interruzione di gravidanza.
Nel corso di studi clinici, le gravidanze si verificano tra l’espulsione dell’embrione e la ricomparsa delle mestruazioni.
Per evitare la potenziale esposizione ad una gravidanza successiva all’assunzione di Mifepristone, si raccomanda di evitare il concepimento durante il successivo ciclo mestruale. Pertanto, metodi contraccettivi affidabili andrebbero attuati il prima possibile dopo somministrazione di Mifepristone.

Precauzioni di impiego

1- In tutti i casi. In caso di sospetta insufficienza surrenalica acuta, si consiglia di somministrare Desametasone1 mg, in grado di antagonizzare una dose di 400 mg di Mifepristone.
A causa dell’attività antiglugocorticoidea del Mifepristone, l’efficacia della terapia corticosteroidea a lungo termine, inclusi i corticosteroidi per inalazione nei pazienti asmatici, può risultare ridotta nei 3-4 giorni successivi all’assunzione di Mifegyne. La terapia dovrebbe essere aggiustata.
L’efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) inclusa l’Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ).
Un’evidenza limitata suggerisce che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del Mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica di gravidanza.

3- Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso. Eventi cardiovascolari rari ma gravi, sono stati segnalati dopo la somministrazione intramuscolare di analoghi della prostaglandina. Per tale ragione, donne a rischio per malattie cardiovascolari o patologie cardiovascolari conclamate dovrebbero essere trattate con prudenza.
4-
Metodo di somministrazione della prostaglandina: durante l’assunzione e per le 3 ore successive, la paziente deve essere monitorata presso il Centro di trattamento per non tralasciare possibili effetti acuti della somministrazione di prostaglandina.
Al momento della dimissione dal Centro di trattamento, a tutte le donne devono essere fornite le medicazioni appropriate come necessario e tutte devono essere consigliate riguardo ai probabili segni e sintomi che si possono manifestare e avere accesso diretto al Centro di trattamento mediante telefono o accesso locale.

3- Per l’impiego sequenziale di Mifegyne - Prostaglandina, in qualunque indicazione

Le precauzioni relative alla prostaglandina utilizzata devono essere seguite laddove rilevanti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base del metabolismo da CYP3A4 di Mifepristone è possibile che Ketoconazolo ( Nizoral ), Itraconazolo ( Sporanox ), Eritromicina ( Eritrocita ) e succo di pompelmo possano inibirne il metabolismo ( aumentando i livelli sierici di Mifepristone ). Inoltre, Rifampicina ( Rifadin ), Desametasone ( Decadron ), erba di San Giovanni ( Iperico ) e alcuni anticonvulsivanti ( Fenitoina [Dintoina ], Fenobarbitale [ Gardenale ], Carbamazepina [ Tegretol ] ) possono indurre il metabolismo del Mifepristone ( riducendo i livelli sierici di Mifepristone ).

Sulla base di informazioni d’inibizione in vitro, la contemporanea somministrazione di Mifepristone può indurre un aumento dei livelli sierici di farmaci che sono substrati del CYP3A4. A causa della lenta eliminazione del Mifepristone dall’organismo, tale interazione può essere osservata per un periodo prolungato dopo la sua somministrazione. Perciò, si deve usare prudenza quando il Mifepristone viene somministrato insieme a farmaci che sono substrati del CYP3A4 e hanno uno stretto range terapeutico, inclusi alcuni agenti utilizzati in corso di anestesia generale.

Gravidanza e allattamento

Negli animali, l’efficacia abortiva del Mifepristone preclude l’appropriata valutazione di qualsiasi effetto teratogeno della molecola.
A dosi inferiori a quelle utilizzate a scopo abortivo, casi isolati di malformazioni osservati nei conigli, ma non nei ratti o nei topi, sono troppo poco numerosi per essere considerati significativi o attribuibili al Mifepristone.
Negli umani, i pochi casi di malformazioni riportati non consentono una valutazione di causalità per il Mifepristone, da solo o in associazione alla prostaglandina. Perciò, i dati sono troppo limitati per determinare se la molecola sia o meno un teratogeno umano.

Di conseguenza:

- le donne devono essere informate che, a causa del rischio di insuccesso del metodo medico di interruzione della gravidanza e del rischio non noto per il feto, è obbligatorio sottoporsi alla visita di controllo;

- nel caso in cui l’insuccesso del metodo venga diagnosticato alla visita di controllo ( gravidanza vitale in corso ) e la paziente sia ancora d’accordo, l’interruzione della gravidanza dovrebbe essere portata a termine con un altro metodo;

- nel caso in cui la paziente desideri portare a termine la gravidanza, i dati disponibili sono troppo limitati per giustificare un’interruzione sistematica di una gravidanza esposta. In tale evenienza, sarà fissato un attento monitoraggio ecografico della gravidanza.

Il Mifepristone è un composto lipofilico e può teoricamente essere escreto nel latte materno. Tuttavia, non esistono dati disponibili. Di conseguenza, l’impiego del Mifepristone dovrebbe essere evitato in corso di allattamento al seno.

Effetti indesiderati

a) Sistema urogenitale

- Un abbondante sanguinamento si verifica in circa il 5% dei casi e può rendere necessario un raschiamento emostatico in oltre l’1,4% dei casi.

- Contrazioni uterine o crampi sono molto comuni ( dal 10 al 45% ) nelle ore successive all’assunzione di prostaglandina.

- Durante l’induzione dell’interruzione di gravidanza nel secondo trimestre o l’induzione del travaglio per morte fetale in utero durante il terzo trimestre, la rottura d’utero è una complicanza riportata di rado dopo assunzione di prostaglandina. È stata riportata in particolare in donne pluripare o in donne cesarizzate.

- Infezione successiva ad aborto. Infezioni sospettate o confermate ( endometriti, patologie infiammatorie della pelvi ) sono state riportate in meno del 5% delle donne.

- Sono stati riportati casi molto rari di shock tossico fatale causato da endometrite da Clostridium sordellii, in assenza di febbre o di altri sintomi ovvi di infezione, dopo aborto medico con l’uso di 200 mg di Mifepristone seguiti dalla somministrazione non autorizzata per via vaginale di Misoprostolo compresse per uso orale. I clinici dovrebbero essere a conoscenza di questa complicanza potenzialmente fatale.

b) Sistema gastrointestinale

- Crampi, lievi o moderati ( comuni );

- Nausea, vomito, diarrea ( tali effetti indesiderati relativi all’impiego di prostaglandina sono riportati comunemente ).

c) Raramente ipotensione ( 0,25% )

d) Ipersensibilità e disturbi cutanei

- Ipersensibilità: rash cutanei non comuni ( 0,2% ), singoli casi di orticaria.
- Inoltre sono stati riportati singoli casi di eritroderma, eritema nodoso, necrolisi epidermica.

e) Altri sistemi

Rari casi di cefalea, malessere, sintomi vagali ( sono stati riportati vampate di calore, capogiri, brividi ) e febbre.

Sovradosaggio

Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale di dosi massive, potrebbero manifestarsi segni di insufficienza surrenalica. Segni di intossicazione acuta possono richiedere un trattamento specialistico che includa la somministrazione di Desametasone. ( Xagena_2008 )

Fonte: EMEA, 2008



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