Nel corso del Meeting congiunto ESH/ISH sono stati presentati i risultati ad interim dello studio di fase 1, in corso, riguardante ALN-AGT, piccola molecola RNA interferente ( siRNA ) sperimentale, somministrata per via sottocutanea, mirata all'angiotensinogeno ( AGT ), per il trattamento dell'ipertensione.

Il trattamento con ALN-AGT è stato associato a riduzione dose-dipendente di AGT e abbassamento della pressione arteriosa con una durata d'azione che supporta il potenziale per un regime di dosaggio di una volta ogni tre mesi o due anni.
Il trattamento è risultato generalmente sicuro e ben tollerato.

L'AGT è il precursore più a monte del sistema RAAS ( Renina-Angiotensina-Aldosterone ), una cascata che ha un ruolo nella regolazione della pressione sanguigna e la cui inibizione ha effetti antipertensivi ben noti.
ALN-AGT inibisce la sintesi di AGT a livello epatico, producendo riduzioni durevoli della proteina AGT e, in definitiva, dell'angiotensina vasocostrittore ( Ang ) II.

Nello studio, 84 pazienti con ipertensione sono stati assegnati in modo casuale a una dose singola ascendente ( SAD ), per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica e la farmacodinamica di ALN-AGT.
I pazienti, che erano naïve al trattamento o avevano interrotto altri farmaci antipertensivi prima dell'ingresso nello studio, sono stati arruolati in coorti di dose ascendente da 10, 25, 50, 100, 200, 400 o 800 di ALN-AGT.

I pazienti trattati con singole dosi di ALN-AGT alla dose di 100 mg o superiore hanno sperimentato riduzioni durevoli nel plasma di AGT di oltre il 90% per 12 settimane.
Nella coorte con dose da 800 mg, tutti i pazienti hanno sperimentato riduzioni dell'AGT nel plasma del 96-98% alla settimana 12.

Riduzioni concomitanti della pressione arteriosa sono state osservate con più bassi livelli di AGT, con riduzioni medie clinicamente significative della pressione sistolica 24 ore su 24 superiori a 10 mm Hg riscontrate nella settimana 8 dopo singole dosi di 100 mg o più.

Al dosaggio di 800 mg, riduzioni medie della pressione sistolica 24 ore su 24 di 17 mm Hg sono state osservate nella settimana 8, contro un aumento medio di 1 mm Hg nel gruppo placebo.
Queste riduzioni si sono mantenute fino alla settimana 12.

Tutti i dati si riferiscono alla data di cut-off del 25 febbraio 2021.

Il controllo non-ottimale della pressione arteriosa rimane il fattore di rischio attribuibile più comune per le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e una delle principali cause di progressione cronica della malattia renale.

ALN-AGT ha dimostrato di essere generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza accettabile.
La maggior parte degli eventi avversi erano di gravità lieve o moderata e risolti senza intervento, con la reazione avversa più comune costituita da reazioni lievi e transitorie nel sito di iniezione in 5 pazienti su 56 ( 8.9% ), trattati con ALN-AGT.
Non ci sono state elevazioni sieriche clinicamente significative dell'alanina aminotransferasi ( ALT ), della creatinina o del potassio e nessun paziente ha richiesto intervento per ipotensione.
Non si sono avute reazioni avverse gravi correlate al trattamento, decessi o effetti indesiderati che abbiano portato al ritiro dallo studio. ( Xagena_2021 )

Fonte: Alnylam Pharmaceuticals, 2021

Xagena_Medicina_2021