La malattia di Fabry è un disordine da accumulo lisosomiale causato da mutazioni nel gene codificante l’alfa-Galattosidosi A ( alfa-GalA ) con conseguente accumulo del glicosfingolipide substrato, globotriaosilceramide ( GL-3 ).

Nella malattia di Fabry sono state riportate più di 500 mutazioni; circa il 60% sono missense.

Migalastat è un chaperone farmacologico che lega in modo selettivo alfa-Gal A, aumentandone la stabilità fisica, il traffico lisosomiale, e l’attività cellulare.

Per identificare forme mutanti di alfa-Gal A responsive a Migalastat, l’effetto dell’incubazione con il farmaco sperimentale sui livelli di alfa-Gal A è stato valutato nei linfoblasti in coltura di maschi affetti da malattia di Fabry, e rappresentanti 75 mutazioni missense differenti, 1 inserzione e 1 mutazione splice-site.

Al basale i livelli di alfa-Gal A variavano da 0 al 52% del normale.

Dopo continua incubazione con Migalastat per 5 giorni i livelli di alfa-Gal A sono aumentati ( 1.5 – 28 volte ) per 49 forme mutanti missense differenti.

Le sostituzioni aminoacidiche nelle forme responsive erano localizzate interamente su entrambi i domini strutturali dell’enzima.

Metà delle forme mutanti missense associate alla malattia di Fabry classica ( a insorgenza precoce ) e la maggioranza ( 90% ) associate alla malattia di Fabry a insorgenza più tardiva sono risultate responsive.

Gli elevati livelli di GL-3 nei fibroblasti responsivi dei pazienti con malattia di Fabry, si sono ridotti dopo incubazione con Migalast, indicando che gli aumentati livelli del mutante di alfa-Gal A possono ridurre il substrato accumulato. ( Xagena_2009 )

Benjamin ER et al, J Inherit Metab Dis 2009; 32: 424-440



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