I risultati dello che ha valutato Givosiran ( Givlaari ), farmaco che agisce mediante il meccanismo dell’ RNA interference ( RNAi ), per il trattamento della porfiria epatica acuta ( AHP ), sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

ENVISION è uno studio di fase III, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico, internazionale, per valutare l’efficacia e la sicurezza di Givosiran nei pazienti con una diagnosi documentata di porfiria epatica acuta.

L’endpoint primario era la riduzione del tasso composito annuo di attacchi di porfiria rispetto al placebo, ossia attacchi che richiedono ricovero in ospedale, assistenza medica urgente o somministrazione domiciliare di Eme arginato in pazienti con porfiria acuta intermittente ( AIP, sottotipo di AHP più comune ) nell’arco di 6 mesi.
Gli endpoint esplorativi e secondari principali hanno valutato le riduzioni dei livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, dell’acido aminolevulinico ( ALA ) e del porfobilinogeno ( PBG ), l’utilizzo di Eme arginato, i sintomi di porfiria epatica acuta quali dolore, nausea e stanchezza, e l’impatto sulla qualità di vita.

Nello studio sono stati arruolati 94 pazienti affetti da porfiria epatica acuta presso 36 Centri sperimentali dislocati in 18 Paesi del mondo.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a Givosiran o al placebo, con Givosiran somministrato per via sottocutanea alla dose di 2.5 mg/kg al mese.
Al termine del trattamento nel periodo in doppio cieco, tutti i pazienti idonei ( 99% ) sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto ( OLE ) ENVISION per ricevere Givosiran su base continua.

Rispetto al placebo, Givosiran ha portato a una riduzione clinicamente significativa del 74% del tasso composito annuo di attacchi di porfiria ( 3.2 attacchi vs 12.5 attacchi, rispettivamente con Givosiran e placebo ), corrispondente a una riduzione del 90% dell'AAR ( tasso annualizzato di attacchi di porfiria ) mediano, con il 50% dei pazienti in trattamento con Givosiran liberi da attacchi ( versus 16.3% del gruppo placebo ).

Givosiran ha prodotto anche una riduzione sostenuta dei livelli di ALA e PBG, i cui effetti biologici sono responsabili delle manifestazioni cliniche delle diverse forme di porfiria.

I soggetti trattati con Givosiran hanno riportato anche effetti favorevoli riguardanti l’uso di analgesici, lo stato di salute generale e lo stato funzionale giornaliero.

Inoltre, tutti i componenti dell'endpoint primario composito ( ospedalizzazione, necessità di assistenza urgente, somministrazione endovenosa di Eme arginato ) sono stati ridotti e tutte le analisi di sottogruppi hanno mostrato benefici derivanti dal trattamento con Givosiran.

Gli eventi avversi più comuni osservati nel gruppo Givosiran, durante il periodo di 6 mesi ( riportati in almeno il 15% dei pazienti ) sono stati: nausea ( 27% ) e reazioni al sito di iniezione ( 25% ).
Altri eventi avversi osservati con maggiore frequenza ( oltre il 5% ) nei pazienti trattati con Givosiran, rispetto al placebo, sono stati malattie renali croniche ( 10% ), stanchezza ( 10% ), aumento dell'alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 8% ), diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare ( 6% ) e eruzione cutanea ( 6% ).

Al termine del periodo di 6 mesi, 93 pazienti su 94 ( 99% ) sono stati arruolati nella fase di estensione dello studio.

La porfiria epatica acuta è un disturbo metabolico ereditario causato dall’alterazione di uno specifico enzima nella via di biosintesi dell’eme ( componente essenziale dell’emoglobina ) che provoca l'accumulo di precursori neurotossici dell’eme stesso.
Questo accumulo può causare sintomatologia dolorosa acuta, nota come attacchi di porfiria, che possono portare a forti dolori addominali e paralisi, insufficienza respiratoria, convulsioni e cambiamenti di stato mentale. Questi attacchi si verificano improvvisamente e possono produrre danni neurologici permanenti e morte.

Givosiran è un farmaco che viene somministrato per via sottocutanea, ed è basato sulla tecnologia dell'interferenza dell'RNA con bersaglio specifico per l’acido aminolevulinico sintasi 1 ( ALAS1 ).
La somministrazione sottocutanea mensile di Givosiran ha il potenziale di abbassare significativamente i livelli epatici indotti di ALAS1 in modo prolungato e quindi ridurre gli intermedi neurotossici dell’eme, ALA e PBG. Riducendo l’accumulo di questi intermedi, Givosiran riduce l’insorgenza degli attacchi gravi e potenzialmente fatali, controlla i sintomi cronici e riduce il carico della malattia. ( Xagena_2020 )

Fonte: The New England JOurnal of Medicine, 2020

Xagena_Medicina_2020