I disturbi del movimento in età evolutiva costituiscono un insieme di patologie estremamente eterogenee per presentazione clinica, patogenesi ed eziologia.

La classificazione dei disturbi del movimento è di difficile definizione, soprattutto nei bambini, in quanto i principali quadri clinici sono mutuati dalla patologia dell’adulto, ma nei piccoli pazienti la situazione è diversa, eterogenea e in continua mutazione per la caratteristica età di sviluppo.

La diagnosi differenziale fra le patologie metaboliche e degenerative compatibili con un quadro di ritardo nell’acquisizione degli step psicomotori e di disturbo del movimento è decisamente complessa.
Un numero crescente di malattie metaboliche esordisce con disturbi del movimento e richiede una terapia specifica la cui efficacia è legata alla precocità della diagnosi.
Ne sono un esempio l’aciduria glutarica tipo I, l’aciduria metilmalonica o i deficit di sintesi delle amine biogene.
Il deficit di sintesi delle amine biogene rappresentano la causa più frequente dei disturbi del movimento su base genetica nel bambino. Tra di essi, il deficit di AADC ( deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici ) è la prima causa di disturbo del movimento per la quale è disponibile una terapia genica.

Il deficit di AADC

Il deficit di decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici è una malattia monogenica ereditaria a trasmissione autosomica recessiva. Deriva da mutazioni bialleliche nel gene DDC, che codifica per l’enzima AADC.
Il fenotipo patologico si manifesta solo quando nel genotipo dell'individuo sono presenti entrambi gli alleli responsabili.
Il bambino affetto da deficit di AADC nasce da due genitori portatori sani della malattia ed eredita da entrambi la mutazione patologica.

Una carenza di AADC a livello encefalico porta ad alterazioni biochimiche che causano la mancata sintesi di alcuni neurotrasmettitori: principalmente serotonina e dopamina, ma anche epinefrina e norepinefrina.
La mancanza di questi neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale si traduce, principalmente, in un ritardo nell’acquisizione delle tappe psicomotorie, che è spesso il primo elemento di sospetto che induce i genitori a portare il bambino all’attenzione dei medici.

I segni neurologici più comuni del deficit di AADC che si evidenziano in più del 65% dei pazienti, sono ipotonia ( riduzione del tono muscolare ), spesso associata a ipertonia prossimale, bradicinesia e ipocinesia ( povertà e lentezza generale dei movimenti spontanei degli arti ), crisi oculogire ( deviazioni toniche dei globi oculari soprattutto verso l’alto ), ptosi palpebrale ( abbassamento di una o entrambe le palpebre superiori ), sudorazione eccessiva e distonia ( posture anomale ).
Sintomi meno comuni possono essere: disturbi del sonno, instabilità della temperatura corporea, irritabilità, disforia e altri disturbi che possono ricordare lo spettro autistico.
Spesso sono presenti anche manifestazioni non-neurologiche di tipo gastrointestinale o endocrinologico, come reflusso gastroesofageo, diarrea, scarso accrescimento staturo-ponderale e difficoltà ad alimentarsi. A volte, i bambini affetti da deficit di AADC crisi ipoglicemiche non-spiegate.

Generalmente, i sintomi neurologici del deficit di AADC iniziano a manifestarsi entro i primi 6 mesi di vita, con una media di 2.7 mesi di età. Nonostante ciò, la diagnosi della patologia giunge mediamente intorno ai tre anni e mezzo di età.
Si tratta di un ritardo diagnostico importante dovuto in parte al fatto che questa condizione simula altre patologie dell’età neonatale. I sintomi, infatti, sono aspecifici e possono portare a diagnosi confondenti, come la paralisi cerebrale infantile, alcune malattie mitocondriali o encefalopatie epilettiche e i disturbi dello spettro autistico.

In realtà, tutti i segni e sintomi manifestati dai piccoli pazienti con deficit di AADC sono riconducibili a una carenza multipla di neurotrasmettitori a livello encefalico. L’enzima AADC, infatti, è responsabile della decarbossilazione della levodopa ( precursore della dopamina ) e del 5-idrossitriptofano ( precursore della serotonina ), processo che rappresenta il passaggio finale della sintesi dei due neurotrasmettitori monoaminici principali, appunto, la dopamina e la serotonina.
A causa del deficit di AADC si verifica, pertanto, un blocco metabolico e la mancata sintesi di questi e altri neurotrasmettitori. Questo porta a due conseguenze. La prima è che i precursori di dopamina e serotonina saranno aumentati in concentrazione, perché si accumulano senza essere ulteriormente metabolizzati; la seconda è che i prodotti di degradazione ( acido 5-idrossiindolacetico e acido omovanillico ) non verranno rinvenuti se non in concentrazioni infinitesimali.

Diagnosi - Capire questi meccanismi è importante perché sono alla base del percorso diagnostico del deficit di AADC, che prevede un’analisi dei neurotrasmettitori, dei loro precursori e dei loro metaboliti nel liquor cerebrospinale, che può essere ottenuto tramite rachicentesi ( puntura lombare ).
Oltre a questo tipo di test, che nel 1990 ha permesso di identificare per la prima volta la patologia, si possono effettuare altri esami, come i dosaggi di alcuni acidi organici nelle urine o nel sangue, e i test per verificare l’attività enzimatica.
Infine c’è lo screening genetico che permette di identificare due mutazioni patologiche: una ereditata dal padre e una dalla madre.

Terapia - Nel deficit di AADC, il trattamento farmacologico di prima linea si avvale dell’uso di agonisti dopaminergici e inibitori delle MAO ( monoamino-ossidasi ), in dosaggi variabili da paziente a paziente.
Le terapie sintomatiche di seconda linea, invece, mirano al miglioramento di alcuni aspetti, come la distonia o le alterazioni comportamentali, e prevedono la somministrazione di farmaci anticolinergici o di benzodiazepine.
Altri farmaci potrebbero rendersi necessari in condizioni particolari, ad esempio per trattare i disturbi gastroenterologici.
Molto efficaci, se cominciate precocemente, sono inoltre le terapie fisiche, riabilitative e logopediche.
Tuttavia, le attuali opzioni di trattamento per il deficit di AADC sono limitate, perché non sono disponibili farmaci specifici ma si utilizzano molecole mutuate da altre condizioni patologiche che riguardano l’età adulta, principalmente la malattia di Parkinson. ( Xagena_2021 )

Vincenzo Leuzzi, Istituto di Neuropsichiatria infantile dell’Università Sapienza di Roma - 2021

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