Lo studio CLEAR ha dimostrato un vantaggio del trattamento con Pembrolizumab e Lenvatinib verso la monoterapia con Sunitinib nei pazienti con carcinoma renale metastatico. Lo studio, di fase 3, ha assegnato in modo randomizzato ( rapporto 1:1:1 ) i pazienti a ricevere come trattamento di prima linea Lenvatinib ( 20 mg/die per via orale ) con Pembrolizumab ( 200 mg per via endovenosa ogni tre settimane ) oppure Lenvatinib ( 18 mg/die per via orale ) con Everolimus ( 5 mg/die per via orale ), oppure Sunitinib ( 50 mg al giorno per via orale, per 4 settimane ogni 6 ).

L’obiettivo primario dello studio era valutare la sopravvivenza libera da malattia ( PFS ) secondo i criteri RECIST 1.1. Anche la sopravvivenza globale ( OS ) ed il profilo di sicurezza dei farmaci sono stati valutati.

Nello studio sono stati arruolati 1069 pazienti, ed è stato dimostrato un netto vantaggio della combinazione Lenvatinib e Pembrolizumab versus Sunitinib, sia riguardo la sopravvivenza libera da progressione che sopravvivenza globale. Inoltre, è stato documentato un tasso di risposte obiettive significativo, con tassi di risposta obiettiva totale molto alti ( 71% ) per il braccio di combinazione e con una probabilità di risposta pressoché doppia rispetto a Sunitinib.
La percentuale di pazienti con risposta completa è stata del 16.1% alla pubblicazione iniziale dello studio, con un ridotto ( 5,4% ) numero di pazienti refrattari alla terapia.

Il profilo di sicurezza della combinazione Lenvatinib più Pembrolizumab ha dimostrato di essere sovrapponibile a quanto atteso con combinazioni analoghe e gli effetti avversi si sono rivelati maneggevoli nella gestione.

Nel corso dell'ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2024, è stata presentata un’analisi per sottogruppi non pre-pianificata dello studio CLEAR basata sulla somma dei diametri delle sedi di malattia al basale per ogni singolo paziente. In particolare i pazienti sono stati suddivisi in 4 sottogruppi secondo i quartili di normale distribuzione della somma dei diametri delle sedi di malattia al basale ( Q1 minore o uguale a 34,72 mm, Q2 maggiore di 34,72 e minore o uguale a 60,06 mm, Q3 maggiore di 60,06 e minore o uguale a 108,56 mm, Q4 maggiore di 108,56mm ), ipotizzando che questo valore di somma di diametri sia rappresentativo del carico di malattia dei pazienti. Nel primo quartile ( più basso carico di malattia e più piccola somma dei diametri, è stata riscontrata una maggiore rappresentazione di pazienti a rischio favorevole secondo criteri IMDC e una maggiore presenza di pazienti che hanno subito una nefrectomia. Andando su quartili differenti, verso somme di malattie più alte, si osserva una maggiore presenza di pazienti con un rischio sfavorevole e che non sono stati sottoposti a nefrectomia. Questo indica probabilmente una biologia della malattia più aggressiva.
Lo studio per sottogruppi ha poi analizzato i dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nei quattro quartili differenti: non è stata riscontrata una differenza significativa tra i quattro sottogruppi e anche con un follow-up prolungato; i benefici di sopravvivenza dalla combinazione Lenvatinib e Pembrolizumab si sono mantenuti per tutti i pazienti, indipendentemente dal carico di malattia iniziale.
Inoltre, c'è evidenza di una maggiore probabilità di ottenere una risposta completa di malattia nel primo quartile, quando il carico di malattia è inferiore e la somma dei diametri più piccola ( 29,6% ), mentre questa probabilità diminuisce drasticamente nel quarto quartile, quando il carico di malattia iniziale è più alto ( 2,5% ). Analogamente avviene per i pazienti in quasi risposta completa, ovvero per i pazienti con una risposta parziale profonda con riduzione almeno del 75%.
Riguardo alle risposte globali, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è rimasto invariato nei quattro quartili, con un valore che è sempre superiore al 70% e che non si modifica in modo sensibile tra quartili ( ORR Q1 75,3%; Q2 80,0%; Q3 72,8%; Q4 71,3% ). Questi dati indicano che il trattamento di combinazione Lenvatinib e Pembrolizumab è attivo in modo indipendente da quella che è la somma dei diametri di malattia iniziale al basale del paziente, quindi indipendente dal carico di malattia. ( Xagena_2024 )

Fonte: ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2024

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