I risultati di REPRISE hanno mostrato che Tolvaptan ( Jinarc ) ha prodotto una maggiore riduzione dell’endpoint primario, ossia il tasso di variazione della filtrazione glomerulare ( eGFR ) rispetto al placebo.

L’eGFR, endpoint primario dello studio, è una misura chiave della funzionalità renale. La variazione di eGFR, dal valore basale pre-trattamento al valore di follow-up post-trattamento, aggiustata per la durata dello studio per ciascun paziente, ed espressa per anno, è stata pari a ‑2.34 mL/min/1.73 m2/anno per Tolvaptan rispetto a ‑3.61 mL/min/1.73 m2/anno per il placebo, pari a una riduzione del 35% di 1.27 mL/min/1.73 m2/anno ( IC 95%, 0.86-1.68; p inferiore a 0.001 ).

Questi dati sono stati presentati all’American Society of Nephrology ( ASN ) 2017 Kidney Week di New Orleans ( Stati Uniti ) e sono stati contemporaneamente pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine.

La malattia renale policistica ( PKD ) è una patologia genetica progressiva che colpisce i reni, caratterizzata dallo sviluppo nel tempo di cisti piene di liquido che determinano un ingrossamento di questi organi e inibiscono la loro capacità di funzionare normalmente, provocando insufficienza renale nella maggior parte dei pazienti.

Il rene policistico autosomico dominante ( ADPKD ) è il tipo più comune di malattia renale policistico ( PKD ) ed è la quarta principale causa di insufficienza renale.
Circa il 70% dei pazienti europei con ADPKD progredisce a malattia renale allo stadio terminale ( ESRD ) a un’età mediana di 58 anni.

REPRISE è uno studio di sospensione randomizzato di fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti adulti con ADPKD in stadio CKD2 avanzato fino a stadio CKD4 iniziale.
Dopo un periodo pre-randomizzazione di 8 settimane, che prevedeva trattamenti sequenziali con placebo e Tolvaptan, 1.370 pazienti con ADPKD sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Tolvaptan ( 90 o 120 mg al giorno ) oppure placebo per 12 mesi.

L’endpoint primario ha misurato la variazione di eGFR dal valore basale pre-trattamento al valore di follow-up post-trattamento, aggiustata per la durata dello studio per ogni paziente.
L’endpoint secondario principale era la pendenza della curva di eGFR derivata dalle singole pendenze di ciascun paziente, aggiustata per la durata delle osservazioni ed espressa per anno.
Questa analisi ha utilizzato tutti i valori di creatinina sierica del run-in con placebo, del run-in con Tolvaptan ( non-inclusa la titolazione di Tolvaptan ), del trattamento di 12 mesi in doppio cieco e del follow-up post-trattamento.
Nello studio, i pazienti trattati con Tolvaptan hanno riportato un calo significativamente inferiore pari a 3.16 mL/min/1.73 m2/anno rispetto a 4.17 mL/min/1.73 m2/anno per i pazienti trattati con il placebo ( p inferiore a 0.0001 ).

I principali risultati di sicurezza, raccolti mensilmente, sono stati generalmente in linea con i precedenti dati degli studi cardine per la maggior parte degli eventi in studio.
Dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con Tolvaptan hanno sperimentato con maggiore frequenza poliuria, nicturia, sete, polidipsia, bocca secca, affaticamento e diarrea; mentre quelli trattati con il placebo hanno riportato più di frequente edema periferico, dolore renale e infezioni delle vie urinarie.
La maggior parte degli eventi avversi emersi durante il trattamento ( TEAE ) era di gravità lieve o moderata.
Nel periodo di trattamento in doppio cieco, il 5.6% dei pazienti che assumevano Tolvaptan ha riportato risultati significativamente anomali ai test di funzionalità epatica ( oltre 3 volte il limite superiore della norma ), rispetto all’1.2% di quelli che assumevano il placebo.
Gli innalzamenti delle transaminasi erano reversibili interrompendo il trattamento con Tolvaptan e nessun paziente ha registrato incrementi concomitanti della bilirubina oltre 2 volte il limite superiore della norma.
Nello studio, le misure di minimizzazione dei rischi, che prevedevano il monitoraggio mensile dei parametri epatici, hanno contribuito a ridurre al minimo il rischio di tossicità epatica grave.

Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina. Bloccando selettivamente il recettore V2 della vasopressina, Tolvaptan ha dimostrato, nell’ambito di studi preclinici, di ridurre la proliferazione cellulare delle cisti e la secrezione di liquidi, diminuendo così la crescita delle stesse cisti.
In un precedente studio di fase III, Tolvaptan ha dimostrato di rallentare la crescita renale e il peggioramento della funzionalità renale rispetto al placebo.

Nell'Unione Europea, Tolvaptan è indicato per il rallentamento della progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale nella malattia renale policistica autosomica dominante negli adulti con rene policistico in stadio da 1 a 3 all’inizio del trattamento, con evidenze di malattia in rapida progressione. ( Xagena_2017 )

Fonte: Otsuka Pharmaceutical, 2017

Xagena_Medicina_2017