Il trattamento con Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ), un coniugato anticorpo-farmaco [ADC ], migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ), rispetto a un regime a base di Capecitabina ( Xeloda ) scelto dal medico nei pazienti con carcinoma mammario avanzato non-resecabile e/o metastatico HER2-positivo ( HER2+ ), già trattati in precedenza con Trastuzumab emtansine ( T-DM1 ).

Il trattamento con Trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una riduzione del 64% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto al trattamento scelto dal medico ( Trastuzumab più Capecitabina o Lapatinib più Capecitabina ) ( hazard ratio, HR 0,36; IC 95%, 0,28-0,45; P inferiore a 0,000001 ); inoltre, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 17,8 mesi nel braccio Trastuzumab deruxtecan ( IC 95%, 14,3-20,8 ) versus 6,9 mesi ( IC 95%, 5,5-8,4 ) in quello trattato con la terapia scelta dal medico.

Inoltre, il trattamento con Trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una riduzione del 34% del rischio di morte rispetto alla terapia scelta dal medico ( HR 0,66; IC 95%, 0,50-0,86; P = 0,0021 ), con una sopravvivenza mediana globale rispettivamente di 39,2 mesi con Trastuzumab deruxtecan ( IC 95%, 32,7-NE ) versus 26,5 mesi con la terapia scelta dal medico ( IC 95%, 21,0-NE ).

I risultati di DESTINY-Breast02 hanno confermato quelli dello studio precedente di fase 2 DESTINY-Breast01 del 2019, che aveva dimostrato come Trastuzumab deruxtecan fosse un trattamento valido per i pazienti con cancro al seno HER2-positivo.
DESTINY-Breast02 è lo studio di conferma del DESTINY-Breast01.

I risultati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast02 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia della sopravvivenza libera da progressione sia della sopravvivenza globale rispetto al trattamento scelto dal medico nel setting post-T-DM1 ( Trastuzumab emtansine ).

DESTINY-Breast02 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, condotto su 608 pazienti con tumore alla mammella non-resecabile o metastatico HER2-positivo, già trattati in precedenza con T-DM1, e in progressione documentata dall’imaging dopo il trattamento più recente.

I partecipanti sono stati assegnati in un rapporto 2:1 al trattamento con Trastuzumab deruxtecan o un regime scelto dal medico tra Capecitabina più Trastuzumab oppure Capecitabina più Lapatinib.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco ( BICR ), mentre la sopravvivenza globale era l’endpoint secondario chiave.
Altri endpoint secondari comprendevano: il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione valutata dagli sperimentatori, e la sicurezza.

L'età mediana dei pazienti nel braccio Trastuzumab deruxtecan era di 54,2 anni ( intervallo: 22,4-88,5 ) e il 18,2% presentava metastasi cerebrali al basale, mentre i pazienti del braccio di confronto avevano un'età mediana di 54,2 anni ( intervallo: 24,7-86,5 ) e il 17,8% presentava metastasi cerebrali al basale.
Più della metà dei pazienti sia nel braccio trattato con Trastuzumab deruxtecan ( 58,6% ) sia nel braccio trattato con il regime di confronto ( 58,4% ) aveva una malattia positiva per i recettori ormonali ( HR+ ) e in entrambi i bracci il numero mediano di linee di terapia già effettuate era pari a due.

Il trattamento con Trastuzumab deruxtecan si è associato anche a tassi di sopravvivenza più alti rispetto ai regimi di confronto.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi è risultato del 62,3% con Trastuzumab deruxtecan ( IC 95%, 57,0%-67,1% ) e del 27,2% con i regimi a base di Capecitabina ( IC 95%, 20,1%-34,8% ), mentre il tasso di sopravvivenza senza progressione a 24 mesi è risultato rispettivamente del 42,2% ( IC 95%, 36,5%-47,8% ) versus 13,9% ( IC 95%, 7,9%-21,6% ).

Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione fornito da Trastuzumab deruxtecan è risultato coerente in tutti i sottogruppi presi in esame.

Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi nel braccio trattato con Trastuzumab deruxtecan è risultato dell'89,4% versus 74,7% con i regimi di confronto, mentre il tasso di sopravvivenza globale a 24 mesi è risultato rispettivamente del 65,9% versus 54,3%.

Il tasso di risposta globale è risultato del 69,7% ( IC 95%, 65,0%-74,1% ) nel braccio assegnato al trattamento con Trastuzumab deruxtecan versus 29,2% ( IC 95%, 23,0%-36,0% ) nel braccio di confronto ( P inferiore a 0,0001 ).
Tra i responder nel braccio Trastuzumab deruxtecan, il tasso di risposta completa [ CR ] confermata è risultato del 14% e il tasso di risposta parziale [ PR ] del 55,7%, mentre nel braccio regimi scelti dal medico, i tassi di risposta completa e di risposta parziale sono risultati rispettivamente del 5% e del 24,3%.

Al momento del cut-off dei dati, il 23,4% e il 46,5% dei pazienti, rispettivamente, presentava una malattia stabile, mentre il 4,7% e il 12,9% dei pazienti, rispettivamente, erano in progressione.
La mediana della durata di risposta è risultata rispettivamente di 19,6 mesi ( IC 95%, 15,9-NE ) versus 8,3 mesi ( IC 95%, 5,8-9,5 ).

Il profilo di sicurezza di Trastuzumab deruxtecan è risultato in linea con quello osservato negli studi clinici precedenti, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di un evento avverso correlato al trattamento è risultata del 14,4% con Trastuzumab deruxtecan versus 5,1% con la terapia a scelta dello sperimentatore.
Le cause più comuni di interruzioni correlate al farmaco nel braccio trattato con Trastuzumab deruxtecan sono state la polmonite ( 6,2% ) e la malattia polmonare interstiziale ( ILD, 3,2% ). L'eritrodisestesia palmo-plantare è stata attribuita all'interruzione nell'1,5% dei pazienti trattati con i regimi di confronto.

Nel braccio Trastuzumab deruxtecan, l’incidenza complessiva di malattia polmonare interstiziale è risultata del 10,4%.
Nello studio DESTINY-Breast02 sono stati osservati meno casi di interstiziopatia di grado 5 ( 0,5% ) rispetto allo studio DESTINY-Breast01 ( 2,7% ).

Un altro evento avverso di particolare interesse è stata la disfunzione del ventricolo sinistro.
Nel braccio Trastuzumab deruxtecan, 18 pazienti ( 4,5% ) hanno manifestato un episodio di disfunzione ventricolare sinistra, che in 2 di essi ( 0,5% ) è stato di grado 3 o superiore.
Nel braccio di confronto, i pazienti che hanno manifestato una disfunzione ventricolare sinistra sono stati 3 ( 1,5% ), di cui 1 ( 0,5% ) ha avuto un evento di grado 3 o superiore.

La durata mediana del trattamento è stata di 11,3 mesi nel braccio Trastuzumab deruxtecan e di circa 4,5 mesi nel braccio di confronto. ( Xagena_2022 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ) 2022

Xagena_Medicina_2022