Una analisi ad interim dello studio di fase 3 NRG-GY018 ha mostrato che la combinazione dell’immunoterapico anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) con la chemioterapia standard di prima linea, seguita dal solo Pembrolizumab come mantenimento, riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia o morte nelle pazienti con tumore dell'endometrio avanzato o ricorrente, indipendentemente dallo stato del meccanismo di riparazione dei mismatch del DNA.

L’analisi ha evidenziato una riduzione del rischio di progressione o decesso per le pazienti trattate con la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia, rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia, che è risultata pari al 70% nella coorte con tumori che presentavano un dMMR ( defciit di riparazione ) e 46% nella coorte con tumori con pMMR ( senza deficit di riparazione ).

Studio NRG-GY018

NRG-GY018 è un ampio studio multicentrico, internazionale, condotto in 395 centri di Stati Uniti, Canada, Giappone e Corea del Sud, che ha arruolato nel perriodo 2019-2022 un totale di 816 pazienti con tumore dell’endometrio in stadio avanzato, metastatico o ricorrente, con un performance status ECOG pari a 0, 1 o 2, e donne non-sottoposte in precedenza a nessuna chemioterapia ( ad esclusione della chemioterapia adiuvante, purché eseguita non meno di 12 mesi prima ).
Di queste, 225 facevano parte della coorte tumore con dMMR e 591 della coorte tumore con pMMR, e 588 sono state incluse nelle analisi di efficacia.

Le pazienti sono state assegnate secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Pembrolizumab 200 mg, Paclitaxel 175 mg/m2 e Carboplatino ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti dal solo Pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane come mantenimento per un massimo di 14 cicli aggiuntivi, oppure con la sola chemioterapia con Paclitaxel 175 mg/m2 e Carboplatino più un placebo, secondo la stessa schedula.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nella coorte con tumore dMMR e nella coorte con tumore pMMR, mentre gli endpoint secondari erano: la sicurezza, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ) e la sopravvivenza globale ( OS ) in entrambe le coorti.

Le analisi di entrambe le popolazioni dMMR e pMMR sono state condotte separatamente e indipendentemente.

Nella popolazione con deficit della riparazione dei mismatch ( dMMR ), 112 pazienti sono state trattate con Pembrolizumab più la chemioterapia e 113 con la chemioterapia più il placebo, in quella senza deficit di riparazione dei mismatch ( pMMR ) 295 pazienti hanno ricevuto la combinazione immunoterapia - chemioterapia e 296 la chemioterapia più il placebo.

Lo studio era disegnato in modo tale da eseguire le analisi ad interim di efficacia quando si fossero verificati almeno 84 eventi ( decesso o progressione della malattia ) nella coorte con tumore dMMR e almeno 196 eventi in quella con tumore pMMR.
Le analisi sono state effettuate il 16 dicembre 2022 per la popolazione con tumore dMMR e il 6 dicembre 2022 per quella con tumore pMMR, e il follow-up mediano è risultato di 12 mesi nella coorte con tumore dMMR e 7,9 mesi per quella con tumore pMMR.

Le caratteristiche di base delle pazienti delle due coorti erano ben bilanciate nel braccio trattato con Pembrolizumab più la chemioterapia e nel braccio trattato con la sola chemioterapia.
Nelle coorte con tumore dMMR, nel braccio Pembrolizumab il 18,8% delle pazienti aveva un tumore endometroide di grado 1, il 46,4% di grado 2 e il 13,4% di grado 3, mentre nel braccio di controllo le percentuali corrispondenti erano, rispettivamente, del 31%, 36,3% e 14,2%.
Rispettivamente il 10,7% e il 12,4% delle pazienti aveva un adenocarcinoma, mentre le altre istologie erano meno rappresentate.

Nella coorte con tumore pMMR, il 26,6% delle pazienti nel braccio trattato con la combinazione e il 24,4% nel braccio placebo aveva un tumore dell'endometrio sieroso, mentre rispettivamente l’8,2% e l’11,2% aveva un adenocarcinoma e il 5,8% e il 6,8% un tumore a cellule chiare.
Nelle pazienti di questa coorte con tumore endometrioide, nel braccio trattato con Pembrolizumab le donne con tumore di grado 1 erano il 18,4%, quelle con tumore di grado 2 il 17,4% e quelle con tumore di grado 3 il 18,1%, mentre le percentuali corrispondenti nel braccio di controllo erano rispettivamente del 15,6%, 19,7% e 14,2%.

Nella popolazione con tumore dMMR, al momento dell’analisi la mediana di sopravvivenza libera da progressione non era stata ancora raggiunta nel braccio trattato con Pembrolizumab, mentre è risultata di 7,6 mesi nel braccio di controllo ( hazard ratio, HR 0,30; IC 95%, 0,19-0,48; P minore di 0,00001 ).
Nella popolazione con tumore pMMR, la sopravvivenza senza progressione mediana è risultata di 13,1 mesi con Pembrolizumab versus 8,7 mesi con il placebo ( HR 0,54; IC 95%, 0,41-0,71; P minore di 0,00001 ).

Riguardo alla sicurezza e alla tollerabilità del trattamento, gli eventi avversi osservati sono stati quelli attesi per Pembrolizumab e chemioterapia.
Nella coorte con tumore dMMR, le pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado da 3 a 5 sono risultate il 63,3% nel braccio Pembrolizumab, contro il 47,2% nel braccio di controllo.
Nella coorte con tumore pMMR, le percentuali corrispondenti sono risultate, rispettivamente, del 55,1% contro 45,3%.
Gli eventi avversi con un'incidenza del 15% o superiore sono stati simili nelle due coorti e non sono stati riportati nuovi segnali relativi alla sicurezza.
Gli eventi avversi di interesse, comprese le potenziali eziologie immuno-correlate, sono stati leggermente più frequenti, come atteso, nel braccio Pembrolizumab. ( Xagena_2023 )

Fonte: Society of Gynecologic Oncology ( SGO ) Annual Meeting, 2023

Xagena_Medicina_2023