La mutazione KRAS G12C rappresenta una delle alterazioni genetiche più comuni nel tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con una prevalenza che raggiunge circa il 13% dei pazienti. Per questa sottopopolazione, la combinazione tra Adagrasib ( Krazati ) e Pembrolizumab ( Keytruda ) rappresenta una strategia promettente nel trattamento di prima linea.

Adagrasib è un inibitore selettivo e covalente della proteina KRAS G12C; agisce bloccando in modo irreversibile la forma attiva della proteina mutata, impedendone la segnalazione oncogenica e la proliferazione cellulare. Pembrolizumab, invece, è un anticorpo monoclonale anti-PD-1 che agisce potenziando la risposta immunitaria antitumorale, bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi.

Nella coorte dello studio KRYSTAL-7 che ha incluso pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule in fase avanzata e punteggio PD-L1 TPS ( tumor proportion score ) maggiore o uguale a 50%, la combinazione tra Adagrasib e Pembrolizumab ha determinato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 59%, con una durata mediana della risposta ( DoR ) pari a 26,3 mesi. Sono risultati di rilievo, soprattutto se paragonati ai tassi storici ottenuti con la sola immunoterapia in prima linea nei pazienti con alta espressione di PD-L1.

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) ha raggiunto i 27,7 mesi, mentre il tasso di sopravvivenza globale ( OS ) a 12 e 18 mesi è stato rispettivamente del 70% e del 62%. In termini di controllo della malattia, l’81% dei pazienti ha ottenuto un beneficio clinico ( risposta completa [ CR ], risposta parziale [ PR ] o stabilità della malattia [ SD ] ), a fronte di un tasso di progressione pari al 4%.

Questi dati, riferiti a una popolazione di 54 pazienti con un'età mediana di 66 anni, hanno confermato l’efficacia prolungata della combinazione, anche in presenza di metastasi in sedi critiche come sistema nervoso centrale (20%), fegato (20%) e ossa (30%).
Tutti i pazienti avevano una storia di fumo e il 94% presentava un istotipo adenocarcinoma.

La sicurezza della combinazione Adagrasib più Pembrolizumab è risultata coerente con i profili già noti dei due farmaci. Gli eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) di qualsiasi grado si sono verificati nel 95% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi si trattava di eventi gestibili, come diarrea, nausea, vomito, aumento delle transaminasi ( ALT e AST ), affaticamento e inappetenza.

Le tossicità di grado 3 o superiore hanno riguardato il 69% dei pazienti, ma in gran parte i sintomi sono stati affrontati con riduzioni della dose (48%) o interruzioni temporanee (67%) di Adagrasib. Solo una minoranza ha dovuto sospendere in via definitiva uno dei due farmaci (7% per Adagrasib, 17% per Pembrolizumab) o entrambi (7%). Gli eventi avversi immunomediati, legati all’attività di Pembrolizumab, sono stati osservati nel 22% dei casi, ma anche questi prevalentemente di grado lieve o moderato. ( Xagena_2025 )

Fonte: European Lung Cancer Congress ( ELCC ) Meeting 2025

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