I dati dello studio di fase 3 CAPItello-291 hanno mostrato che l'aggiunta di Capivasertib, un inibitore di AKT, a Fulvestrant ha prodotto un miglioramento in modo significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto a Fulvestrant da solo nei pazienti con tumore alla mammella in fase avanzata, positivo per i recettori ormonali ( HR+ ) e negativo per il recettore HER2 ( HER2- ), anche nel sottogruppo con alterazioni dei biomarcatori coinvolti nel pathway di AKT ( PI3K/AKT/PTEN ).

Nel braccio trattato con Capivasertib più Fulvestrant, la mediana di sopravvivenza mediana libera da progressione è raddoppiata rispetto al braccio solo Fulvestrant, 7,2 mesi versus 3,6 mesi.
La combinazione di Capivasertib più Fulvestrant ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 40% rispetto alla monoterapia con Fulvestrant ( hazard ratio, HR 0,60; IC 95%, 0,51-0,71; P a 2 code inferiore a 0,001 ).

CAPItello-291 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto in totale 708 pazienti, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con Capivasertib più Fulvestrant oppure Fulvestrant più placebo.
I partecipanti sono stati trattati con Fulvestrant 500 mg nei giorni 1 e 15 durante il primo ciclo 1 e poi ogni 4 settimane associato a Capivasertib 400 mg per os due volte al giorno 4 giorni sì e 3 giorni no oppure a placebo.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza valutata dagli sperimentatori sia nella popolazione complessiva sia in quella con alterazioni del pathway di AKT, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva.

Complessivamente, il 41% dei pazienti presentava alterazioni del pathway di AKT e il 69% era già stato trattato in precedenza con inibitori di CDK4/6.

Nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT, definite come la presenza di almeno una mutazione qualificante nei geni PIK3CA, AKT1 o PTEN, il beneficio di sopravvivenza libera da progressione conferito dall’aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant è risultato simile a quello osservato nella popolazione complessiva, così come nel sottogruppo senza queste alterazioni o con un status non-noto di questi geni.
Infatti, nei pazienti con alterazioni del pathway di AKT la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7,3 mesi nel braccio Capivasertib e di 3,1 mesi nel braccio di controllo.
Inoltre, la combinazione di Capivasertib e Fulvestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia o morte del 50% rispetto al solo Fulvestrant ( HR 0,50; IC 95%, 0,38-0,65; P a 2 code inferiore a 0,001 ).

Nel sottogruppo senza alterazioni di AKT, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,2 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 3,7 mesi nel braccio di controllo ( HR 0,70; IC 95%, 0,56-0,88 ).

Le alterazioni del pathway di AKT sono frequenti nel carcinoma alla mammella, colpendo circa il 50% dei pazienti con malattia metastatica HR+/HER2-.

La combinazione con Capivasertib ha dato risultati migliori rispetto al solo Fulvestrant anche sul piano dei tassi di risposta.
Il tasso di è risultato del 22,9% nel braccio trattato con Capivasertib più Fulvestrant contro il 12,2% nel braccio di controllo nella popolazione complessiva, ed è risultato del 28,8% contro 9,7%, rispettivamente, nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT.

Benché i dati di sopravvivenza globale fossero ancora immaturi al momento dell’analisi, quelli preliminari sono incoraggianti.
Un’analisi della sopravvivenza globale eseguita con una maturità dei dati del 28% ha mostrato un beneficio a favore della combinazione con Capivasertib sia nella popolazione complessiva ( HR 0,74; IC 95%, 0,56-0,98 ) sia nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT ( HR 0,69; IC 95%, 0,45-1,05 ).

Il profilo di sicurezza di Capivasertib più Fulvestrant è risultato simile a quello osservato negli studi precedenti in cui è stata valutata questa combinazione.
Nella popolazione complessiva dello studio, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado osservati nel braccio trattato con Capivasertib più Fulvestrant sono stati diarrea ( 72,4% ), nausea ( 34,6% ), rash ( 38% ), fatigue ( 20,8% ) e vomito ( 20,6% ), mentre gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore sono stati rash ( 12,1% ) e diarrea ( 9,3% ).
Il profilo di eventi avversi è risultato simile nella sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT.

I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 2,3% in entrambi i bracci.

Capivasertib è un inibitore chinasico, selettivo per tutte e tre le isoforme di AKT ( AKT1/2/3 ). ( Xagena_2022 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ) 2022

Xagena_Medicina_2022