Uno studio randomizzato di fase 3 ha mostrato che Lorlatinib ( Lorbrena ) è risultato associato a miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia ( PFS ) negli adulti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo.
Lorlatinib ha inoltre ritardato drasticamente la progressione della malattia e lo sviluppo di metastasi cerebrali rispetto a Crizotinib.

Circa il 5% dei pazienti con adenocarcinoma NSCLC hanno una mutazione ALK e tendono ad essere più giovani ( età media, 50 anni ), non hanno mai fumato o fumano poco e vengono diagnosticati nelle fasi successive.
Inoltre, circa il 25% di questi pazienti presenta metastasi cerebrali al momento della diagnosi e il coinvolgimento progressivo del sistema nervoso centrale ( SNC ) rimane una delle principali preoccupazioni.

Il trattamento del carcinoma polmonare ALK-positivo è stato trasformato dall’avvento di terapie mirate dirette contro ALK.

Lo studio CROWN ha valutato Lorlatinib, un inibitore tirosin-chinasico ( TKI ) di terza generazione mirato ad ALK, rispetto a Crizotinib come trattamento di prima linea.

Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere un tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo allo stadio IIIB/IV, nessuna precedente terapia per la malattia metastatica e un punteggio ECOG compreso tra 0 e 2.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale allo studio in un rapporto 1:1 a Lorlatinib ( 100 mg una volta al giorno ) oppure a Crizotinib ( 250 mg due volte al giorno ).
Hanno preso parte allo studio 296 individui ( 149 nel gruppo Lorlatinib; 147 nel gruppo Crizotinib ).

L'endpoint principale era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione.

Il braccio Lorlatinib ha avuto un follow-up mediano di 60,2 mesi, mentre il follow-up mediano della coorte Crizotinib ha avuto un follow-up mediano di 55,1 mesi.

La sopravvivenza mediana senza progressione non è stata raggiunta nella coorte Lorlatinib, mentre il gruppo Crizotinib ha avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,1 mesi (HR = 0,19; IC 95%, 0,13-0,27).

Il braccio Lorlatinib ha avuto un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 60% rispetto all’8% per i soggetti che hanno ricevuto Crizotinib.

E' stato osservato un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione in più sottogruppi, anche in base alla presenza o meno di metastasi cerebrali dei partecipanti allo studio e alla loro etnia ( asiatica o non-asiatica ), sesso, età e abitudine al fumo.

Per i partecipanti che presentavano metastasi cerebrali entrati nello studio, il tempo mediano alla progressione intracranica non è stato raggiunto nel braccio Lorlatinib rispetto a 7,2 mesi nella coorte Crizotinib (HR = 0,03; IC 95%, 0,01-0,13). I pazienti del gruppo Lorlatinib avevano una probabilità dell’83% di essere liberi da progressione.

Per i partecipanti che non avevano metastasi cerebrali che sono entrati nello studio, il tempo mediano alla progressione intracranica non è stato raggiunto nel braccio Lorlatinib rispetto a 23,9 mesi nella coorte Crizotinib (HR = 0,05; IC 95%, 0,02-0,13). I pazienti nel gruppo Lorlatinib avevano una probabilità del 96% di essere liberi da progressione rispetto al 27% nel braccio Crizotinib. Solo 4 pazienti nella coorte Lorlatinib hanno sviluppato nuove metastasi cerebrali.

Eventi avversi di grado 3 o maggiore si sono verificati nel 77% dei pazienti nel braccio Lorlatinib ( 5% di interruzione ) e nel 57% nel gruppo Crizotinib ( 6% di interruzione ).

Al 31 ottobre 2023, il 50% dei pazienti nel braccio Lorlatinib ha continuato a ricevere il trattamento rispetto al 5% nel braccio Crizotinib. ( Xagena_2024 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting, 2024

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