KEYNOTE-045 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, con controllo attivo, che ha analizzato Pembrolizumab ( Keytruda ) in 542 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in progressione durante o dopo chemioterapia contenente Platino.

I pazienti con malattia autoimmune o condizioni cliniche che richiedano immunosoppressione sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati a Pembrolizumab 200 mg ogni tre settimane ( n=270 ) oppure a uno dei seguenti regimi chemioterapici, tutti somministrati per via endovenosa, ogni tre settimane ( n=272 ): Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 o Vinflunina 320 mg/m2.
Il trattamento è proseguito fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia; quelli non in progressione sono stati trattati fino a un massimo di 24 mesi.

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), valutata con revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) secondo i criteri RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ), vers.1.1.
Ulteriori misure dell’efficacia comprendevano il tasso di risposta globale ( ORR ), valutata con BIRC secondo i criteri RECIST, vers.1.1.
L’efficacia è stata valutata in tutti i pazienti, anche in quelli che esprimevano PD-L1.

L’espressione di PD-L1 è stata valutata utilizzando il combined positive score ( CPS ) con un cut off del 10% ( CPS superiore a 10% ) ( braccio con Pembrolizumab: n = 74/270; braccio con chemioterapia: n = 90/272 ).

I dati presentati al Congresso ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) si basano su un follow-up più lungo ( mediana di 18.5 mesi al 18 gennaio 2017; range: 14.2 – 26.5 ) e hanno mostrato un miglior vantaggio continuativo con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma uroteliale avanzato in progressione durante o dopo chemioterapia contenente Platino, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

L’analisi degli endpoint primari ha indicato una sopravvivenza globale significativamente più lunga con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia ( 10.3 mesi vs 7.4 mesi ) ( hazard ratio, HR=0.70; IC 95%: 0.57 – 0.86; p = 0.0004 ).

Come riportato in precedenza, non si è verificato alcun significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione in entrambi i bracci ( HR=0-96; IC 95%: 0.79 – 1.16, p= 0.32 ).
La sopravvenza mediana libera da progressione è risultata di 2.1 mesi ( IC 95%: 2.0 – 2.2 ) con Pembrolizumab e 3.3 mesi ( IC 95%: 2.4 – 3.5 ) con la chemioterapia.
Il tasso di PFS a 6 mesi è stato pari a 28.8% con Pembrolizumab e a 28.4% con la chemioterapia, mentre il tasso di PFS a 12 mesi era rispettivamente 17.6% e 7.9%.

L’analisi degli endpoint secondari ha mostrato un tasso di risposta obiettivo più alto e una più lunga durata mediana della risposta con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia.
Nei pazienti trattati con Pembrolizumab l’ORR è stato pari a 21.1%, con un tasso di risposte complete del 7.8% e di risposte parziali del 13.3%.
Nei pazienti trattati con la chemioterapia l’ORR era 11.0%, con un tasso di risposte complete del 2.9% e di risposte parziali dell’8.1%.

Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento, il 69% di quelli trattati con Pembrolizumab ha mostrato risposte che sono durate un anno o più, rispetto al 36% di quelli in chemioterapia.
La durata mediana delle risposte non è stata raggiunta nel braccio con Pembrolizumab ( range: 1.6+ – 20.7+ ) ed era di 4.4 mesi nel braccio con la chemioterapia ( range: 1.4+ – 20.3+ ).
Il tempo mediano alla risposta è stato di 2.1 mesi in entrambi i bracci ( range: 1.4 – 6.3 con Pembrolizumab versus 1.7 – 4.9 con la chemioterapia ).

Ulteriori analisi basate sull’espressione di PD-L1 hanno mostrato che la significatività nella sopravvivenza globale è stata mantenuta nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 ( HR=0.57; IC 95%: 0.38 – 0.86, p = 0.0034 ).
La differenza del tasso di risposta obiettiva nei pazienti con tumori che esprimevano PD-L1 è stata mantenuta, con un ORR del 20.3% nel braccio con Pembrolizumab ( 6.8% per le risposte complete e 13.5% per le risposte parziali ), rispetto al 6.7% nel braccio con la chemioterapia ( tasso di risposte complete 2.2% vs tasso di risposte parziali 4.4% ).

Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab è in linea con quello osservato negli studi precedentemente riportati.
Le reazioni avverse legate al trattamento ( di grado 3-5 osservate nel 10% o più dei pazienti ) erano diarrea, fatigue, anemia, prurito, nausea, astenia e diminuzione della concentrazione di neutrofili.
Reazioni avverse immuno-mediate ( di grado 3-5 nel 2% o più dei pazienti ) erano polmonite, colite, gravi reazioni cutanee, nefrite e insufficienza surrenalica. ( Xagena_2017 )

Fonte: MSD, 2017

Xagena_Medicina_2017