Inibitori del checkpoint immunitario per tumori solidi avanzati


Gli inibitori del checkpoint hanno un meccanismo d'azione unico che si differenzia dalla chemioterapia o dalle terapie mirate.
La validità del tasso di risposta obiettiva ( ORR ) come surrogato di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e sopravvivenza globale ( OS ) negli studi con inibitori del checkpoint è incerta.

Sono stati determinati i tipi di endpoint primari utilizzati negli studi di fase 2 sugli inibitori dei checkpoint, ed è stata valutata la forza delle associazioni per tasso di risposta obiettiva con sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in una revisione sistematica e meta-analisi di studi di fase 2 e di fase 3 nei tumori solidi avanzati.

Sono state esaminate le correlazioni tra odds ratio ( OR ) di tasso di risposta obietttiva e hazard ratio ( HR ) per sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

All'interno dei bracci di trattamento con inibitori del checkpoint, sono state esaminate le correlazioni per tasso di risposta obiettiva con sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e i tassi di sopravvivenza globale a 12 mesi.
Il principale endpoint era il coefficiente di correlazione (r) di ORR con PFS e OS.

Su 87 studi di fase 2 identificati, il tasso di risposta obiettiva era il più comune endpoint primario ( 52, 60% ).
Sono stati identificati 20 studi clinici randomizzati con 25 confronti di trattamento.
La terapia con inibitori del checkpoint è risultata associata a tasso di risposta obiettiva ( valori aggregati ) del 24%.

Per i confronti randomizzati, il coefficiente r tra odds ratio di ORR e l'hazard ratio di PFS è stato pari a 0.63, tra odds ratio di ORR e hazard ratio di OS è stato pari a 0.57 e tra l'hazard ratio di PFS e l'hazard ratio di OS è stato pari a 0.42.

All'interno dei bracci di inibitore del checkpoint, i coefficienti di correlazione r tra ORR con PFS a 6 mesi, ORR con OS a 12 mesi e PFS a 6 mesi con OS a 12 mesi sono stati, rispettivamente, 0.37, 0.08 e 0.74.

In fase di validazione, quando la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata utilizzata per prevedere la sopravvivenza globale a 12 mesi, vi è stata una buona calibrazione tra la sopravvivenza globale reale e prevista a 12 mesi.
Quando è stato utilizzato il tasso di risposta obiettiva per prevedere la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e la sopravvivenza globale a 12 mesi, rispettivamente, i tassi effettivi rispetto a quelli predetti sono risultati calibrati male.

In conclusione, negli studi sugli inibitori dei checkpoint, il tasso di risposta obiettiva è risultato scarsamente correlato con la sopravvivenza globale.
Per gli studi futuri di fase 2, viene raccomandata la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi come endpoint. ( Xagena_2018 )

Ritchie G et al, JAMA Oncol 2018; 4: 522-528

Xagena_Medicina_2018