Il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) mostra in genere resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari ( ICI ).
Tuttavia, un sottoinsieme di pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione mostra un profilo più immunogenico.

Sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza della duplice terapia con inibitori dei checkpoint immunitari nel cancro prostatico metastatico resistente alla castrazione selezionati a livello molecolare.

Lo studio INSPIRE di fase II a braccio singolo ha incluso 69 pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione selezionati a livello molecolare con deficit di riparazione dei mismatch ( dMMR ), carico mutazionale tumorale non-sinonimo superiore o uguale a 7.1 muts/Mb ( hTMB ), una mutazione BRCA2 ( BRCAm ) o inattivazione biallelica di CDK12 ( CDK12i ).

L'efficacia è stata valutata in pazienti naive agli inibitori dei checkpoint immunitari ( coorte A ) con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 ( A1 ) e Prostate Cancer Working Group 3 ( A2 ). La sicurezza è stata valutata nelle coorti A e B ( precedente monoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari ).

Il trattamento comprendeva: Nivolumab 3 mg/kg e Ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da Nivolumab 480 mg ogni 4 settimane fino a 1 anno.

L'endpoint primario era il tasso di controllo della malattia oltre i 6 mesi ( DCR superiore a 6 ), con l'obiettivo di superare un tasso di controllo della malattia superiore a 6 del 22%.

I pazienti hanno iniziato il trattamento nel periodo 2021-2024. La coorte A ha incluso 65 pazienti. Di questi, 21 avevano deficit di riparazione dei mismatch ( 32% ), 8 avevano hTMB ( 12% ), 20 avevano una mutazione BRCA2 ( 31% ) e 16 avevano CDK12i ( 25% ).

Un tasso di controllo della malattia superiore a 6 è stato raggiunto nel 38% dei pazienti ed è stato più alto con deficit di riparazione dei mismatch ( 81% ), seguito da hTMB ( 25% ), CDK12i ( 19% ) e mutazione BRCA2 ( 15% ).

Il tasso di risposta obiettiva nella coorte A è stato del 38% e il 47% ha mostrato un calo del 50% nei livelli di antigene prostatico specifico.

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 4.0 mesi nella coorte A e di 32.7 mesi nei pazienti con deficit di riparazione dei mismatch.

Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato all'interruzione permanente in 14 pazienti su 69 ( 20% ). Eventi avversi correlati al trattamento di grado superiore o uguale a 3 si sono verificati nel 48% dei pazienti, con diarrea e transaminasi elevate ciascuno nel 10% dei casi.

Si è verificato un decesso correlato al trattamento a causa di una perforazione intestinale e un secondo a seguito di eutanasia dopo tossicità di grado 4.

Questo studio sul duplice trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione molecolarmente selezionato ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un tasso di controllo della malattia superiore a 6 nel 38% dei pazienti.
La combinazione di due inibitori dei checkpoint immunitari ha mostrato risposte modeste nei sottogruppi hTMB, mutazione BRCA2 e CDK12i, ma hanno dimostrato un'efficacia eccezionale nel gruppo con deficit di riparazione dei mismatch. ( Xagena_2024 )

van Wilpe S et al, Annals of Oncology 2024; 35: 1126-1137

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