Il tumore della prostata è una patologia eterogenea. E' stato ipotizzato che i tumori prostatici metastatici, resistenti alla castrazione, che presentano difetti di DNA-repair, potrebbero rispondere all'inibizione della poli(adenosin difosfato [ADP]-ribosio) polimerasi ( PARP ) con Olaparib ( Lynparza ).

E' stato condotto uno studio di fase II, in cui i pazienti con carcinoma prostatico metastatico, resistente alla castrazione, sono stati trattati con Olaparib in compresse al dosaggio di 400 mg x 2 volte al giorno.

L'endpoint primario era il tasso di risposta, definito sia come una risposta obiettiva secondo i criteri RECIST versione 1.1, o come una diminuzione dei livelli di antigene prostatico specifico ( PSA ) di almeno il 50% oppure come una riduzione confermata del numero di cellule tumorali circolanti da 5 o più cellule / 7.5 ml di sangue a meno di 5 cellule / 7.5 ml di sangue.

Sui campioni delle biopsie tumorali richieste sono stati condotti sequenziamento target di nuova generazione, analisi dell'esoma e del trascrittoma e PCR digitale.

In totale sono stati arruolati 50 pazienti; tutti avevano ricevuto un precedente trattamento con Docetaxel, 49 ( 98% ) erano stati trattati con Abiraterone o Enzalutamide e 29 ( 58% ) con Cabazitaxel.

Dei 49 pazienti che potevano essere valutati, 16 hanno manifestato una risposta ( 33%, intervallo di confidenza [IC] 95%: 20 - 48 ), di cui 12 hanno ricevuto il trattamento in studio per più di 6 mesi.

Il sequenziamento di nuova generazione ha identificato delezioni omozigote, mutazioni deleterie o entrambe le alterazioni nei geni DNA-repair, che includevano BRCA1 - BRCA2, ATM, geni dell'anemia di Fanconi e CHEK2 in 16 dei 49 pazienti che potevano essere esaminati ( 33% ).
Di questi 16 pazienti, 14 ( 88% ) hanno manifestato una risposta a Olaparib, compresi i 7 pazienti che mostravano perdita di funzione del gene BRCA2 ( 4 con perdita somatica biallelica e 3 con mutazioni germinali ) e 4 dei 5 con aberrazioni ATM.

La specificità della combinazione dei biomarcatori è stata pari al 94%.

L'anemia ( che si è verificata in 10 dei 50 pazienti, 20% ) e la fatigue ( in 6 pazienti, 12% ) sono stati gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni.

In conclusione, il trattamento con l'inibitore di PARP, Olaparib, nei pazienti il cui cancro alla prostata non rispondeva più ai trattamenti standard e che presentano difetti nei geni DNA-repair ha portato a un elevato tasso di risposta. ( Xagena_2015 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2015

Xagena_Medicina_2015