I farmaci a bersaglio molecolare hanno mostrato attività antitumorale nei pazienti con tumore caratterizzato da una corrispondente alterazione molecolare. Tale caratteristica ha portato a un aumentato utilizzo off-label di questi farmaci a bersaglio molecolare sulla base delle alterazioni molecolari identificate.

E' stata, pertanto, valutata l'efficacia di molti farmaci a bersaglio molecolare commercializzati in Francia, che sono stati scelti sulla base del profilo molecolare del tumore, ma con utilizzo off-label, in pazienti con tumore in stadio avanzato nei quali lo standard di cura aveva fallito.

Lo studio SHIVA di fase II, randomizzato, controllato, in aperto, è stato condotto in 8 Centri universitari in Francia, e ha incluso tutti i pazienti adulti con qualsiasi tipo di tumore solido metastatico, refrattario allo standard di cura, purché rientrassero nei seguenti criteri: performance status ECOG pari a 0-1, malattia accessibile alla biopsia o resezione in un sito metastatico e con almeno una lesione misurabile.
Il profilo molecolare del tumore di ciascun paziente è stato determinato con una biopsia della metastasi e con test genomico ad ampio raggio. Sono stati inseriti nello studio solo i pazienti la cui alterazione molecolare rientrava nelle tre principali vie molecolari ( recettori ormonali, PI3K/AKT/mTOR e RAF/MEK ), che erano correlate a uno di 10 regimi che includevano 11 farmaci a bersaglio molecolare ( Erlotinib, Lapatinib e Trastuzumab, Sorafenib, Imatinib, Dasatinib, Vemurafenib, Everolimus, Abiraterone, Letrozolo, Tamoxifene ).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere un farmaco specifico per il bersaglio molecolare identificato ( gruppo sperimentale ) o al trattamento di scelta del medico ( gruppo di controllo ), con randomizzazione centrale a blocchi ( blocchi di 6 ).
La randomizzazione è stata condotta centralmente e stratificata secondo punteggio prognostico del Royal Marsden Hospital ( 0 o 1 vs 2 o 3 ) e la via molecolare alterata.
Sia i medici sia i pazienti erano a conoscenza dell'allocazione di trattamento.
I trattamenti sono stati protratti fino a evidenza di progressione della malattia.

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat, non-valutata con revisione centrale indipendente.
E' stata valutata la sicurezza del trattamento nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose della terapia assegnata.

Nel periodo 2012-2014, 741 pazienti con tumori di ogni tipo sono stati presi in esame, 293 ( 40% ) presentavano almeno un'alterazione molecolare corrispondente a uno dei 10 regimi disponibili.

Al momento del cut-off dei dati, il 20 gennaio 2015, erano stati randomizzati 195 pazienti ( 26% ): 99 nel gruppo sperimentale e 96 in quello di controllo.
Tutti i pazienti nel gruppo sperimentale hanno iniziato il trattamento, lo stesso si è verificato per 92 di quelli inclusi nel gruppo di controllo. Due pazienti in quest'ultimo gruppo hanno ricevuto un farmaco a bersaglio molecolare e sono stati inclusi nel gruppo specifico per le analisi di efficacia: il paziente che ha ricevuto un farmaco nel gruppo sperimentale è stato assegnato a questo gruppo per le successive analisi di sicurezza, mentre l'altro paziente, che ha ricevuto il farmaco bersaglio e la chemioterapia, è stato mantenuto nel gruppo di controllo per le analisi di sicurezza.

Al momento dell'analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione, il follow-up mediano è risultato di 11.3 mesi ( IQR: 5.8 - 11.6 ) nel gruppo sperimentale e di 11.3 mesi ( IQR: 8.1 - 11.6 ) nel gruppo di controllo.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 2.3 mesi ( IC 95%: 1.7 - 3.8 ) nel gruppo sperimentale e di 2.0 mesi ( IC 95%: 1.8 - 2.1 ) in quello di controllo ( hazard ratio, HR=0.88, IC 95%: 0.65 - 1.19; p = 0.41 ).

Nella popolazione valutata in termini di sicurezza, 43 dei 100 pazienti ( 43% ) trattati con il farmaco a bersaglio molecolare e 32 dei 91 pazienti ( 35% ) tra quelli sottoposti a chemioterapia citotossica hanno manifestato eventi avversi di grado 3-4 ( p = 0.30 ).

Dallo studio è emerso che l'uso che non rientra nelle indicazioni registrate dei farmaci a bersaglio molecolare in pazienti oncologici pesantemente pretrattati non migliora la sopravvivenza libera da progressione, rispetto al trattamento di scelta del medico.
L'uso off-label di questi farmaci a bersaglio molecolare dovrebbe essere scoraggiato, mentre l'arruolamento in studi clinici dovrebbe essere favorito per poter valutare i biomarcatori predittivi di efficacia. ( Xagena_2015 )

Fonte: The Lancet Oncology, 2015

Xagena_Medicina_2015