L’anticorpo coniugato Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) è stato valutato in tre tumori HER-2 positivi: tumore gastrico, tumore al polmone non-a-piccole cellule e tumore del colon e del retto.
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo coniugato [ ADC ], cioè un anticorpo monoclonale in grado di trasportare chemioterapia citotossica alle cellule neoplastiche in modo mirato.
Enhertu è composto da un anticorpo anti-HER2 umanizzato, Trastuzumab, a cui è legato un carico citotossico, cioè un nuovo inibitore della topoisomerasi I.

Il farmaco è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con carcinoma alla mammella HER2-positivo non-resecabile o metastatico, che hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2.

DESTINY-Gastric01: tumore gastrico HER2-positivo

Lo studio di fase 2, randomizzato e controllato, DESTINY-Gastric01, ha mostrato che Trastuzumab deruxtecan ha prodotto un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e della sopravvivenza globale ( OS ), un endpoint chiave secondario, rispetto alla chemioterapia, nei pazienti con tumore allo stomaco HER2-positivo non-resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti Trastuzumab e chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva, valutato mediante revisione centrale indipendente, è stato del 42.9% con Trastuzumab deruxtecan in monoterapia ( 6.4 mg/kg ) ( p inferiore a 0.0001; IC: 33.8-52.3 ) rispetto al 12.5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( Paclitaxel o Irinotecan ).
Nei pazienti trattati con il farmaco sono state osservate 10 risposte complete ( CR ) e 41 risposte parziali ( PR ), rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.

Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di mortalità rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia ( hazard ratio [ HR ] di 0.59; IC 95%: 0.39-0.88; p = 0.0097 ).

La sopravvivenza globale mediana con Trastuzumab deruxtecan è stata di 12.5 mesi, contro 8.4 mesi della chemioterapia.
A 1 anno, la sopravvivenza globale stimata con Trastuzumab deruxtecan è stata pari a 52.1% versus 28.9% nel braccio di controllo.

L’anticorpo monoclonale coniugato Trastuzumab deruxtecan ha mostrato un tasso di controllo della malattia ( DCR ) dell’85.7% ( IC 95%: 78.1-91.5 ) rispetto al 62.5% ( IC 95%: 48.5-75.1 ) della chemioterapia, con una durata mediana della risposta di 11.3 mesi ( IC 95%: 5.6-NE [ non-stimato ] ), rispetto a 3.9 mesi ( IC 95%: 3.9-4.9 ) della chemioterapia.

DESTINY-Lung01: tumore al polmone HER2-positivo

I dati intermedi dello studio di fase 2 DESTINY-Lung01, in corso, hanno mostrato che Trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta tumorale positiva nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule non-squamoso non-resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.

L’endpoint primario ( tasso percentuale di risposta obiettiva ), valutato da una revisione centrale indipendente nei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan in monoterapia ( 6.4 mg/kg ), è stato pari al 61.9%.
I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia del 90.5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 14 mesi.

La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

I pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici ( range 1-6 ), e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di Platino ( 90.5% ) e trattamento anti-PD-1 o PD-L1 ( 54.8% ).
La durata mediana del trattamento è stata di 7.75 mesi ( 0.7-14.3 ) con una durata mediana di follow-up di 8 mesi ( 1.4-14.2 ).

Al cutoff dei dati ( 25 novembre 2019 ), il 45.2% dei pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule metastatico e con mutazione HER2 era in trattamento con Trastuzumab deruxtecan.

DESTINY-CRC01: tumore colorettale HER2-positivo


I risultati aggiornati dello studio di fase 2 DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che Trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore nei pazienti con cancro del colon e del retto non-resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.

L’obiettivo primario ( tasso di risposta obiettiva ), valutato mediante revisione centrale indipendente, ha mostrato una risposta nel 45.3% dei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan ( 6.4 mg/kg ).

Inoltre, l’anticorpo monoclonale coniugato ha dimostrato un controllo della malattia dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6.9 mesi.
La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano state raggiunte al momento del cutoff dei dati.

Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 ( n=16 ) la risposta obiettiva è stata del 43.8%. I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici ( range 2-11 ), e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con Irinotecan e Oxaliplatino. La durata mediana del trattamento era stata di 4.8 mesi ( range 1-11 ).
Al cutoff dei dati ( 9 agosto 2019 ), il 38.5% dei pazienti era ancora in trattamento con Trastuzumab deruxtecan in tutte le coorti. ( Xagena_2020 )

Fonte: ASCO - American Society of Clinical Oncology - Virtual Meeting, 2020

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