La Darolutamide ( Nubeqa ) è un inibitore del recettore degli androgeni ( AR ), associato a una aumentata sopravvivenza globale( OS ) nei pazienti con cancro alla prostata non-metastatico, ormonoresistente.

ARASENS, studio di fase III, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, ha confrontato l’efficacia della combinazione Darolutamide, Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica ( LHRH agonista o antagonista ), con l’associazione di placebo, Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico, ormonosensibile.

Nel periodo compreso tra 2016 e 2018 sono stati arruolati 1306 pazienti provenienti da 23 differenti Paesi, di età uguale o superiore a 18 anni, con performance status ECOG 0-1, affetti da neoplasia prostatica metastatica ormono-sensibile confermata all’esame citologico o istologico, con metastasi individuate alla tomografia computerizzata, alla scintigrafia ossea o alla risonanza magnetica per immagini ( MRI ).
Sono stati esclusi i pazienti che presentavano unicamente coinvolgimento dei linfonodi regionali, sottoposti a terapia di deprivazione androgenica più di 12 settimane prima della randomizzazione, a terapia con inibitori di seconda generazione dei pathway del recettore androgenico, a chemioterapia o immunoterapia per tumore prostatico prima della randomizzazione o che erano stati sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.

Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di deprivazione androgenica o sono stati sottoposti ad orchiectomia entro le 12 settimane precedenti la randomizzazione, e nelle 6 settimane successive sono stati sottoposi a 6 cicli di Docetaxel ( 75 mg/m2 q21 ).
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al gruppo Darolutamide ( dose di 600 mg BID associata ai pasti ) o al gruppo placebo.
Il trattamento è stato interrotto in caso di progressione della sintomatologia, cambiamento nella terapia antineoplastica, effetti collaterali inaccettabili, scarsa compliance o decisione del medico o del paziente.

L’obiettivo primario era valutare la sopravvivenza globale, definita come il periodo di tempo intercorso tra la randomizzazione e l’exitus per qualsiasi causa.

La sopravvivenza globale, valutata a seguito del decesso di 533 pazienti ( 229 nel gruppo Darolutamide e 304 nel gruppo placebo ) è risultata significativamente maggiore nei pazienti che ricevono Darolutamide in associazione a Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica rispetto al gruppo con solo Docetaxel e terapia di deprivazione androgenica.
Il trattamento con Darolutamide è stato associato a una riduzione del 32.5% del rischio di morte: la sopravvivenza globale a 4 anni è risultata pari al 62.7% ( IC 95%, 58.7 - 66.7) nel gruppo con Darolutamide e 50.4% nel gruppo placebo ( IC 95%, 46.3 - 54.6 ).

Tra gli obiettivi secondari, l’intervallo di tempo intercorso prima di una progressione di malattia è risultato significativamente maggiore nei pazienti trattati con Darolutamide rispetto al gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.79, P=0.01 ), così come la sopravvivenza libera da eventi scheletrici sintomatici ( HR=0.61, P inferiore a 0.001 ) il tempo della comparsa di un primo evento scheletrico ( HR=0.71, P=0.02 ) e il tempo intercorso prima di iniziare una successiva chemioterapia ( HR=0.39, con P inferiore a 0.001 ).

Non hanno raggiunto la significatività statistica il tempo d’insorgenza del primo evento scheletrico sintomatico, il tempo dell’inizio di una terapia antalgica con oppioidi per 7 giorni o più e il tempo di peggioramento dei sintomi fisici correlati alla malattia.

L’incidenza di eventi avversi di qualsiasi grado, è apparsa simile nei due gruppi. Tra i più frequenti, sono emersi alopecia ( 40.5% dei pazienti trattati con Darolutamide vs 40.6% dei pazienti trattati con placebo ), neutropenia ( rispettivamente 39.3% vs 38.8% rispettivamente ), fatigue ( 33.1% vs 32.9% ) e anemia ( 27.8% vs 25.1% ).

In conclusione, l’associazione di Darolutamide con la terapia di deprivazione androgenica e la chemioterapia migliora la sopravvivenza globale nei pazienti con malattia metastatica ormonosensibile.
Il punto di forza dello studio è l’ampiezza del campione, che ha riguardato pazienti con metastasi ossee, viscerali, o entrambe, consentendo così di condurre un’analisi statisticamente significativa.
Tuttavia, lo studio non permette di valutare il rapporto rischio beneficio per i pazienti con malattia metastatica ricorrente o con metastasi unicamente linfonodali o entrambe, e non permette di valutare l’efficacia e la sicurezza nei pazienti con performance status ECOG maggiore o uguale a 2, in quanto esclusi dallo studio. ( Xagena_2022 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2022

Xagena_Medicina_2022