Un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione è stato osservato nei pazienti, naive al trattamento, con melanoma avanzato e con mutazione di BRAF V600, che ricevono la combinazione Cobimetinib e Vemurafenib, rispetto al solo Vemurafenib.

Cobimetinib è stato sviluppato per bloccare selettivamente l’attività di MEK, una delle serie di proteine presenti all’interno delle cellule che costituiscono un percorso di segnalazione che aiuta a regolare la divisione e la sopravvivenza di queste ultime.
Vemurafenib si lega a BRAF mutante, un’altra proteina del percorso, per interrompere la segnalazione anomala che provoca la crescita del tumore.

CoBRIM è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo, di fase III per valutare la sicurezza e l’efficacia di 60 mg di Cobimetinib da somministrare una volta al giorno in associazione a 960 mg di Vemurafenib da somministrare due volte al giorno, rispetto a 960 mg di solo Vemurafenib da somministrare due volte al giorno.
Nello studio, 495 pazienti con melanoma metastatico o avanzato positivo alla mutazione di BRAF V600, non-operabile ( rilevato con il test cobas 4800 per la mutazione di BRAF ) e non-trattato in precedenza per la malattia avanzata, sono stati randomizzati per ricevere Vemurafenib ogni giorno per il ciclo di 28 giorni in associazione a Cobimetinib o a placebo per i giorni 1-21 di ogni ciclo.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dai ricercatori. Gli endpoint secondari hanno incluso la sopravvivenza generale, o ORR, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione secondo il Comitato di Revisione indipendente ( IRC ) e altri parametri di sicurezza, farmacocinetica e qualità di vita.

Nel braccio dell’associazione è stata osservata una maggiore frequenza generale di eventi avversi ( di grado 3 o superiore ) ( 65 vs 59% ), con quasi la metà di tali eventi dovuti ad alterazioni dei dati di laboratorio.
Gli eventi avversi comuni ( in più del 20% ) osservati con maggiore frequenza ( tutti i gradi ) nel braccio trattato con l’associazione rispetto a quello trattato solo con Vemurafenib hanno incluso diarrea ( 57 vs 28% ), nausea ( 39 vs 24% ), fotosensibilità ( 28 vs 16% ), alterazioni della funzionalità epatica ( aumento di ALT [ 24 vs 18% ], aumento di AST [ 22 vs 13% ] ) e vomito ( 21 vs 12% ).

Gli eventi avversi comuni osservati con minore frequenza nel braccio trattato con l’associazione hanno incluso perdita di capelli ( 14 vs 29% ), inspessimento della cute ( 10 vs 29% ) e dolore articolare ( 33 vs 40% ).
Nella maggior parte dei casi, il grado di severità di ognuno di questi eventi avversi è stato 1 o 2.

Altri eventi avversi che si sono rivelati minori nel braccio dell’associazione hanno incluso due tipi di tumore della pelle, il carcinoma squamocellulare ( 3 vs 11%; tutti i gradi ) e il cheratocantoma ( inferiore a 1 vs 8%; tutti i gradi ).
Disturbi visivi temporanei correlati all’inibizione di MEK sono stati osservati nel braccio dell’associazione ( 20 vs inferiore a 1% ), con la maggior parte degli eventi compresi tra il grado 1 e il grado 2.
Eventi avversi specifici che hanno portato al ritiro dal trattamento sono stati simili in entrambi i bracci dello studio, così come il tasso generale di interruzione del trattamento ( 13 vs 12% ). ( Xagena_2014 )

Fonte: Roche, 2014

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