Il tumore del polmone è la terza neoplasia in termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile dove rappresenta anche la prima causa di mortalità per cancro, mentre è la quarta neoplasia più frequente nel sesso femminile dove rappresenta la seconda causa di mortalità per tumore.
Il fumo di tabacco costituisce il più importante fattore di rischio per l’insorgenza di tumore del polmone e si ritiene sia responsabile dell'85% dei casi osservati.
In Italia le stime di incidenza indicano 30.384 nuovi casi fra i maschi e 6.784 fra le femmine. Se si rapportano questi dati a quelli di mortalità, nel 2002 si sono registrati 25.639 decessi nei maschi e 6.495 decessi nelle femmine. Circa un uomo ogni 15 si ammalerà quindi di neoplasia polmonare nel corso della propria esistenza rispetto a una donna ogni 71; tuttavia nel corso del tempo si sta registrando una crescita costante del tumore nelle donne, legata al vizio crescente del fumo in tale sesso.
Il previsto invecchiamento della popolazione italiana e il conseguente aumento della prevalenza di soggetti in fasce di età più avanzata e più a rischio di sviluppare neoplasie comporterà un aumento di nuove diagnosi di tumori del polmone.

Percorso diagnostico

La prima formulazione di una diagnosi di un carcinoma polmonare avviene generalmente sulla base di un radiogramma toracico e di un successivo esame TC ( tomografia computerizzata ), anche se una buona parte di pazienti giunge all’osservazione del medico accusando già sintomi sistemici.

Le più comuni modalità di presentazione clinica nei pazienti affetti da neoplasia polmonare sono: lesione periferica solitaria, atelettasia polmonare ( con/senza versamento pleurico ), lesione addensante ilare con/senza infiltrazione del mediastino, senza segni di metastasi a distanza o di versamento pleurico, lesione metastatica singola o multiple a distanza, versamento pleurico.

Un approccio di tipo sequenziale prevede l'esecuzione del radiogramma toracico, il confronto con eventuali radiogrammi precedentemente effettuati, l'esame obiettivo, la TC del torace con mezzo di contrasto, l'esecuzione della broncoscopia ( con accertamento dell'eventuale estensione endobronchiale della lesione ), la definizione di natura dell'addensamento toracico tramite l'esame cito-istologico e la valutazione dell'entità della estensione intratoracica od extratoracica della lesione.

Trattamento della malattia localizzata

Carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile

La chirurgia rappresenta il trattamento elettivo nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio I, II.
Nel carcinoma polmonare il ruolo della chirurgia radicale è estremamente importante, in quanto rappresenta la terapia di scelta in grado di mirare a una guarigione completa o di migliorare significativamente la prognosi. Infatti a una resezione non-radicale consegue una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei casi non -perati.
I candidati ad interventi di exeresi devono essere valutati dal punto di vista cardiorespiratorio, per escludere dal programma chirurgico quelli che presentino un rischio operatorio eccessivo, o che prevedibilmente non saranno autonomi dal punto di vista respiratorio. In particolare deve essere valutata la funzionalità respiratoria residua in relazione all’intervento programmato ed anche a resezioni più estese del previsto.
La PET costituisce un'indagine di livello superiore e dovrebbe essere utilizzata sistematicamente nei candidati a resezione, con la necessità di conferma bioptica in caso di positività.

Microcitoma

Sin dal momento della prima diagnosi il microcitoma é da ritenersi malattia disseminata. Un approccio multimodale includente la chirurgia può essere considerato in casi molto selezionati ed in stadio precoce ( T1-2-N0 ). I pazienti affetti da microcitoma con malattia limitata candidati a resezione chirurgica con intento curativo dovrebbero essere sottoposti a stadiazione strumentale extratoracica ( TC/RMN encefalica,TC addome, PET total-body ).

Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule operabile dopo trattamento cito-riduttivo integrato

La maggior parte dei pazienti con neoplasia polmonare non-a-piccole cellule allo stadio clinico IIIA presenta un interessamento linfonodale mediastinico ( N2 ) che si evidenzia alla tomografia computerizzata del torace con un aumento del diametro dell’asse minore superiore o uguale a 1 cm o alla tomografia ad emissione di positroni con l’accumulo del radiocomposto in tali sedi. In questi casi ( IIIA potenzialmente operabile ) solo il downstaging linfonodale ottenuto con terapie di induzione e documentato con esame cito-istologico può consentire una indicazione chirurgica.
Il trattamento neoadiuvante, primario o di induzione è rappresentato da una chemioterapia, o chemio-radioterapia, somministrata prima di un trattamento loco-regionale ( chirurgia e/o radioterapia ) a scopo curativo. Questi pazienti dovrebbero pertanto essere trattati secondo protocolli standardizzati in Centri che, disponendo di tutte le risorse oncologiche e radioterapiche, garantiscano una reale gestione multidisciplinare, utilizzando regimi terapeutici basati sulla combinazione di un derivato del Platino con i farmaci di ultima generazione.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule non-operabile

La chirurgia non è proponibile a pazienti che, pur con una lesione polmonare limitata, presentino segni di malattia avanzata quali, ad esempio, versamento pleurico citologicamente positivo, presenza di sindrome della vena cava superiore, coinvolgimento dei linfonodi mediastinici e/o ilari controlaterali, sovraclaveari, scalenici, estesa invasione tracheale, paralisi del nervo ricorrente.
Si tratta di pazienti affetti da carcinoma polmonare localmente avanzato in stadio IIIa non-resecabile o IIIb, dove la chemioterapia associata alla radioterapia aumenta la sopravvivenza ( se paragonata al solo trattamento radioterapico ) e dovrebbe quindi essere utilizzata come prima modalità di trattamento.
Il trattamento combinato di chemio-radioterapia, con una dose minima di 60 Gy in frazionamento convenzionale, va pertanto considerato il trattamento standard per questi pazienti, seppure non esista un parere unanime in merito al miglior schema chemioterapico da impiegare ( combinazione, dosaggi, numero di cicli ) e alla modalità di integrazione delle due metodiche ( inizio della radioterapia sin dal 1 ciclo o dopo 1-2 cicli ).
Tuttavia, i profili di tossicità derivanti dall’approccio concomitante ne limitano fortemente l’impiego routinario, imponendo una accurata selezione clinica dei pazienti da sottoporre a questa tipologia di trattamento, anche in termini di volumi tumorali da irradiare ( spesso superiori ai 300-400 cc ), di vincoli di dose radioterapica da rispettare per gli organi a rischio ( polmone sano in particolare ) e di prove di funzionalità respiratoria.

Microcitoma in stadio limitato

La chemio-radioterapia rappresenta il trattamento standard del microcitoma in stadio limitato nei pazienti in buone condizioni generali.
Vi è attualmente evidenza a sostegno di una migliore efficacia terapeutica della chemioradioterapia concomitante ( radioterapia toracica dal 1 o 2 ciclo di chemioterapia ) rispetto alla chemioradioterapia sequenziale.
Benché la dose totale ottimale non sia ancora stata stabilita, gli studi che hanno dimostrato la superiorità del trattamento combinato hanno utilizzato dosi complessive di radiazioni uguali o superiori 50 Gy in 25 frazioni giornaliere somministrate in cinque settimane ( o una dose biologica equivalente ).
L'incidenza di metastasi encefaliche nel tumore del polmone a piccole cellule è estremamente elevata. Si calcola che il 10% dei pazienti presenti metastasi encefaliche alla diagnosi e che il 50-70% possa svilupparle successivamente. In considerazione di tale elevato rischio di diffusione sistemica cerebrale, è spesso stata utilizzata una irradiazione profilattica dell’encefalo ( PCI ) come parte integrante delle strategie terapeutiche.

Trattamento della malattia operata - Trattamento adiuvante-precauzionale, finalizzato alla riduzione del rischio della ricaduta

Carcinoma Polmonare non-a-piccole cellule

La chirurgia radicale non è sufficiente a garantire la guarigione dei pazienti in stadio iniziale di malattia. Infatti, la diffusione metastatica a distanza rappresenta la principale causa di morte, mentre la probabilità di recidiva locale interessa circa un terzo dei pazienti radicalmente operati. La prognosi degli stadi iniziali del tumore NSCLC, dopo resezione chirurgica radicale, è da correlarsi con la stadiazione patologica di malattia.
Le dimensioni del tumore e il coinvolgimento dei linfonodi regionali ilari e mediastinici rappresentano le variabili prognostiche più significative. Per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio II-III radicalmente operati e ben selezionati ( buon performance status, senza patologie concomitanti maggiori, con una buona e rapida ripresa post-operatoria ), la chemioterapia adiuvante con regimi a base di Cisplatino è raccomandata.
La durata ottimale del trattamento prevede 4 cicli di chemioterapia a base di Cisplatino.

Microcitoma malattia stadio limitato

Nei rari casi di malattia in stadio limitato operata radicalmente, è consigliato sottoporre il paziente a 4-6 cicli di chemioterapia a base di Cisplatino.

Trattamento della malattia metastatica

a) Prima linea di trattamento

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Negli ultimi anni lo studio delle caratteristiche molecolari dei tumori del polmone ha messo in evidenza un ruolo specifico di alcuni geni legati alla proliferazione cellulare, in particolare EGFR. La determinazione dello stato mutazionale di EGFR si rende necessaria per la scelta della migliore strategia terapeutica in pazienti selezionati con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio IIIB e IV.
In presenza di mutazioni attivanti l’EGFR, l’opzione migliore di trattamento è rappresentata da un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR ( Gefitinib, Erlotinib ).
La chemioterapia riveste oggi un ruolo piuttosto importante e alquanto diverso rispetto ai decenni precedenti. Il trattamento chemioterapico prevede attualmente la possibilità di scelta fra varie combinazioni contenenti derivati del Platino. Il Cisplatino è da considerare il farmaco di prima scelta, e il Carboplatino rappresenta un valida alternativa in presenza di controindicazioni all’impiego del Cisplatino.
I regimi di ultima generazione si basano sul’impiego del Platino in combinazione con uno dei nuovi farmaci ( Gemcitabina, taxani,Vinorelbina, Pemetrexed ).
Non esistono chiare evidenze a favore di un vantaggio di sopravvivenza ottenuto dal protrarsi della chemioterapia con Cisplatino o Carboplatino oltre il limite dei quattro-sei cicli.
Nella maggior parte dei casi il medico effettua un controllo TC dopo 2-4 cicli di chemioterapia per identificare quei casi che sono stabili o in progressione, e per i quali il trattamento andrebbe interrotto, da quelli che hanno risposto al trattamento, per i quali può ritenersi valido continuarlo.
Recentemente, diversi studi randomizzati hanno prodotto risultati positivi sperimentando la strategia di mantenimento, ovvero la prosecuzione del trattamento medico sistemico con farmaci diversi dal Platino ( Pemetrexed, Taxotere, Gemcitabina, Erlotinib ) in pazienti senza progressione dopo il completamento di 4-6 cicli di chemioterapia di prima linea.
La strategia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea può quindi essere considerata un opzione valida da prospettare al paziente.
In pazienti anziani in condizioni generali molto scadute e con plurime comorbidità, la monochemioterapia rimane il trattamento standard mentre in pazienti anziani selezionati per buone condizioni generali, una doppietta con Carboplatino o Cisplatino ( a dosi ridotte ) può rappresentare un’opzione terapeutica.

Microcitoma malattia estesa

La polichemioterapia rappresenta la principale arma disponibile. I risultati che con essa si possono ottenere sono decisamente inferiori a quelli ottenuti nello stadio limitato, con tasso di risposte totali compreso tra il 65% e l'85%, con il 15-30% di risposte complete, una mediana di sopravvivenza intorno ai 12 mesi, una sopravvivenza a 2 anni pari al 4.6%; aneddotici i casi di pazienti sopravvissuti oltre i 5 anni.
Gli schemi terapeutici impiegati sono gli stessi della malattia in stadio limitato.
Nella pratica clinica, le combinazioni chemioterapiche più frequentemente utilizzate prevedono l’impiego di Cisplatino - Etoposide o di Carboplatino - Etoposide, mentre oggi è molto meno usata la combinazione senza Platino di Ciclofosfamide - Adriamicina - Vincristina ( o Etoposide ).
La durata ottimale del trattamento chemioterapico è oggetto di controversia. Comunemente negli studi clinici si somministrano sei cicli, mentre nella pratica clinica ci si limita a 4-6 cicli.
In uno studio prospettico è stato dimostrato come la radioterapia panencefalica profilattica, riduca l’incidenza di metastasi cerebrali ed aumenti significativamente la sopravvivenza in ammalati di microcitoma malattia estesa che siano in risposta terapeutica dopo la chemioterapia di induzione.
Il programma standard prevede la somministrazione di 25 Gy in 10 frazioni.

b) Seconda linea di trattamento

Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule

Pazienti in progressione di malattia dopo trattamento di prima linea sono candidati a ricevere un trattamento di seconda linea. Farmaci di possibile impiego sono il Docetaxel ( per i pazienti che non abbiano ricevuto il farmaco in prima linea ), il Pemetrexed ( per i soli tumori ad istologia non-squamosa, che non abbiano ricevuto il farmaco in prima linea ), l’Erlotinib.
Pazienti con tumore NCLSC con mutazione attivante di EGFR, che abbiano ricevuto un inibitore di EGFR come trattamento di prima linea, alla progressione di malattia sono candidati a ricevere un trattamento chemioterapico tipo prima linea ( doppietta contenente Platino ).
Recentemente sono state documentate nuove alterazioni molecolari che definiscono in maniera specifica altri tipi di adenocarcinomi: in particolare la translocazione dell’oncogene ALK ( chinasi del linfoma anaplastico ) con l’oncogene EML4 sul braccio corto del cromosoma 2, attiva una specifica tirosinchinasi coinvolta nei processi di proliferazione e sopravvivenza cellulare. Questa translocazione, presente nel 5% circa degli adenocarcinomi polmonari, è più comune nei non-fumatori e induce una crescita tumorale che può essere efficacemente trattata con un farmaco inibitore di MET che si è dimostrato estremamente efficace come inibitore della tirosinchinasi attivata da ALK. Crizotinib è stato registrato per il momento in seconda linea nei pazienti che presentano la translocazione EML4-ALK negli USA ed in Europa dopo approvazione dell’FDA e dell’EMA.

Microcitoma malattia estesa o recidiva

La maggioranza dei pazienti tende a recidivare dopo una chemioterapia di prima linea; la ripresa di malattia è solitamente accompagnata dalla presenza di sintomi con una aspettativa di vita limitata.
I fattori predittivi di risposta al trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva rispetto al termine del trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente e al tipo di terapia utilizzata durante la fase di induzione.
Qualora l’intervallo libero dalla fine della chemioterapia sia superiore ai 3 mesi è possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione.
Nei soggetti Platino-resistenti ( ovvero in ripresa entro 3 mesi dalla fine della chemioterapia ) vi è indicazione ad utilizzare il Topotecan orale o per via endovenosa.
Ovviamente, pazienti che non fossero stati trattati con Platino in prima linea, indipendentemente dalla durata della risposta, potranno ricevere terapia di seconda linea basata su Platino.
Nei soggetti Platino-refrattari ( ovvero che non abbiano mai risposto o che sino progrediti in corso di prima linea di trattamento ) non vi sono farmaci con una specifica indicazione.
In questi pazienti farmaci dimostratisi attivi in studi di fase II ( quali Amrubicina, Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, Ifosfamide, Etoposide orale [ qualora non-impiegata nel trattamento di prima linea ] possono essere impiegati. ( Xagena_2014 )

Fonte: Istituto dei Tumori di Milano, 2014

Xagena_Medicina_2014