Il Bazedoxifene ( Conbriza ) appartiene ad una classe di composti conosciuta come modulatori selettivi del recettore estrogenico ( SERM ). Il Bazedoxifene agisce sia come agonista e/o antagonista del recettore per gli estrogeni, in base al tipo di cellula e di tessuto ed al target genetico. Il Bazedoxifene diminuisce il riassorbimento osseo e riduce i marcatori biochimici del turnover osseo fino al livello premenopausale. Questi effetti sul rimodellamento osseo portano ad un aumento della densità minerale ossea ( BMD ), che a sua volta contribuisce ad una riduzione nel rischio di fratture. Il Bazedoxifene funziona primariamente come un antagonista del recettore per gli estrogeni nel tessuto uterino e mammario.

L’efficacia del Bazedoxifene è stata stabilita in due studi multicentrici di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, controllati con attivo e con placebo: uno studio di 3 anni sul trattamento dell’osteoporosi ed uno studio di 2 anni sulla prevenzione dell’osteoporosi.
Nello studio di trattamento dell’osteoporosi, 7492 donne in postmenopausa ( età media di 66 anni; intervallo da 50 a 85 anni ed un tempo medio di 19.5 anni dall’inizio della menopausa ) hanno ricevuto Bazedoxifene ( 20 o 40 mg al giorno ), Raloxifene ( 60 mg al giorno ), o placebo per valutare l’incidenza di nuove fratture vertebrali. Tutti i soggetti hanno ricevuto 1.200 mg di Calcio elementare e 400 UI di Vitamina-D al giorno.
Questo studio ha incluso per la maggior parte soggetti caucasici ( 87.3% ) che erano o affetti da osteoporosi senza frattura vertebrale al basale ( BMD T-score alle vertebre lombari [ LS ] o al collo del femore [ FN ] tra –2.5 e –4 ) o affetti da osteoporosi, con almeno una frattura vertebrale lieve. Il T-score medio al basale per LS e FN era rispettivamente -2.4 e -1.7.
E’ stata riscontrata una significativa riduzione nell’incidenza di nuove fratture vertebrali dopo 36 mesi di trattamento con Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg rispetto al placebo. La riduzione dell’incidenza di fratture vertebrali è stata simile tra i gruppi trattati con Bazedoxifene e Raloxifene. L’effetto del trattamento è stato simile tra quelli con e quelli senza fratture vertebrali prevalenti.
L’incidenza di fratture non-vertebrali correlate all’osteoporosi è stata simile tra i gruppi trattati con 20 mg di Bazedoxifene ( 5.68% ), 60 mg di Raloxifene ( 5.87% ) e placebo ( 6.26% ).

In un’analisi post-hoc, è stata determinata la probabilità a dieci anni di fratture come indice del rischio basale di fratture. La probabilità di frattura media a dieci anni di una frattura osteoporotica maggiore per l’intera popolazione in studio è stata dell’11%. Nei soggetti trattati con Bazedoxifene, l’incidenza di frattura era correlata al rischio basale di frattura: maggiore era il rischio di frattura maggiore è stato il beneficio del trattamento con Bazedoxifene. Nei soggetti con probabilità a 10 anni di frattura del 16% o più, il Bazedoxifene è stato associato ad una significativa diminuzione del rischio di tutte le fratture cliniche.
In un’analisi post-hoc, il rischio relativo di fratture non-vertebrali nei soggetti trattati con Bazedoxifene è diminuito all’aumentare della probabilità di frattura. Nei soggetti con una probabilità di frattura del 20% o più ( n=618 ), il rischio di fratture non-vertebrali nei soggetti trattati con Bazedoxifene è diminuito del 55%, paragonato ai soggetti trattati col placebo.

L’aumento della densità minerale ossea ( BMD ) LS confrontato con il placebo, con Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg è stato significativo a sei mesi ( 1.02% e 1.29% rispettivamente ) e si è mantenuto tale per 36 mesi ( 1.32% e 2.08%, rispettivamente ). L’effetto del Bazedoxifene sulla BMD in altri siti dell’apparato scheletrico è stato simile.

L’interruzione dello studio è stata resa necessaria quando si è verificata un’eccessiva perdita ossea o una frattura vertebrale incidente. Questa interruzione è stata, in modo statisticamente significativo, più frequentemente nel gruppo trattato con placebo ( 4.0% ) rispetto ai gruppi trattati con 20 mg di Bazedoxifene ( 2.8% ) o 60 mg di Raloxifene ( 2.1% ).

Lo studio di prevenzione ( 1583 soggetti; età media, 58 anni; media di 11 anni dall’inizio della menopausa ) ha confrontato gli effetti sulla densità minerale ossea del Bazedoxifene ( 10, 20 o 40 mg al giorno ), Raloxifene ( 60 mg al giorno ) e placebo.
Tutti i soggetti hanno ricevuto Calcio supplementare ogni giorno; la maggior parte ha ricevuto 600 mg di Calcio ( ad esempio, Caltrate ) al giorno, mentre alcuni ne hanno assunto sino a 1200 mg al giorno. Questo studio ha incluso soggetti che avevano un BMD T-score a livello LS o FN non inferiore a –2.5. Il T-score medio è variato tra –0.6 e – 1.4, in base al sito scheletrico.
La densità minerale ossea è rimasta immutata nei pazienti trattati con 20 mg di Bazedoxifene e 60 mg di Raloxifene, mentre una perdita significativa di densità minerale ossea è stata osservata nei pazienti trattati con placebo.
L’aumento della densità minerale ossea nel tratto lombare della colonna con Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg, paragonato al placebo, è stato significativo a 6 mesi ( 1.14% e 1.26%, rispettivamente ) ed è stato mantenuto per 24 mesi ( 1.41% e 1.49%, rispettivamente ). L’effetto del Bazedoxifene sulla densità minerale ossea presso altri siti scheletrici è risultato simile.

Sicurezza clinica

Valutazione dell’istomorfometria ossea e del turnover osseo - Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi in 7.492 donne in postmenopausa ( età media: 66 anni ), 121 biopsie ossee sono state ottenute dalla cresta iliaca dei soggetti trattati con Bazedoxifene, Raloxifene e placebo ( Bazedoxifene 20 mg = 28; Bazedoxifene 40 mg = 29, Raloxifene 60 mg = 32, placebo = 32 ) dopo somministrazione di fluorocromo dopo circa 24 o 36 mesi di trattamento. La valutazione istologica delle biopsie ossee di tutti i gruppi di trattamento ha rivelato la formazione di normali ossa lamellari in tutti i soggetti trattati. Non c’è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi peritrabecolare o midollare, tossicità cellulare o osso intrecciato in nessuno dei campioni della biopsia ossea di nessun gruppo di trattamento. La valutazione istomorfometrica ha rivelato una normale mineralizzazione come evidenziato dalla presenza di normale spessore dell’osteoide, normale tempo di mineralizzazione e tasso di apposizione minerale.
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, la terapia con 20 mg di Bazedoxifene e 60 mg di Raloxifene ha determinato una significativa riduzione dei marcatori sierici del riassorbimento osseo ( C-telopeptide ) e della formazione ossea ( osteocalcina ), quando confrontata con il placebo, indicando una riduzione del turnover osseo. Le riduzioni mediane dal basale sopra il 25% per il C-telopeptide e l’osteocalcina sono state osservate con la terapia a base di Bazedoxifene. Simili riduzioni nel tasso di turnover osseo sono state osservate nello studio sulla prevenzione dell’osteoporosi.

Effetti sul metabolismo dei lipidi - Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi dopo 36 mesi di trattamento, Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg hanno mostrato riduzioni significative del colesterolo sierico totale, delle lipoproteine a bassa densità legate al colesterolo ( LDL ) ed un significativo aumento delle lipoproteine ad alta densità legate al colesterolo ( HDL ) rispetto al placebo. Il cambio percentuale mediano dalla linea di base del colesterolo totale, colesterolo LDL e colesterolo HDL con 20 mg di Bazedoxifene è stato -3.75%, -5.36% e 5.10%, rispettivamente ed è stato simile a quanto osservato con 60 mg di Raloxifene. L’effetto sui trigliceridi nei gruppi Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg è stato simile al placebo. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è stata stabilita. L’effetto del trattamento sui lipidi è stato simile nello studio sulla prevenzione dell’osteoporosi.

Effetti sull’utero - Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, l’ecografia transvaginale ( TVU ) ha mostrato variazioni minime nello spessore endometriale nei gruppi trattati con placebo ( -0.08 mm, n = 131 ), Bazedoxifene 20 mg ( -0.07 mm, n = 129 ) e con Raloxifene 60 mg ( 0.16 mm, n = 110 ) dopo 24 mesi.
A 36 mesi, non ci sono stati casi di cancro endometriale e un caso ( 0.1% ) di iperplasia endometriale nei soggetti trattati con Bazedoxifene 20 mg. C’è stato un caso ( 0.1% ) di cancro endometriale, un caso di sarcoma ( 0.1% ) ed un caso ( 0.1% ) di iperplasia endometriale nei soggetti trattati con Raloxifene 60 mg. Ci sono stati 3 casi ( 0.2% ) di cancro endometriale ed un caso ( 0.1% ) di iperplasia endometriale nel gruppo placebo.
Polipi endometriali sono stati diagnosticati in 10 soggetti nei gruppi di trattamento con 20 mg di Bazedoxifene, 17 soggetti con 60 mg di Raloxifene e 11 soggetti con placebo per 36 mesi.
Nello studio di prevenzione dall’osteoporosi, l’ecografia transvaginale ha mostrato delle variazioni minime dal basale dello spessore endometriale nei gruppi trattati con placebo ( - 0.24 mm, n=154 ), Bazedoxifene 20 mg ( - 0.06 mm, n=158 ) e Raloxifene 60 mg ( 0.01 mm n=154 ) dopo 24 mesi. Non sono stati individuati casi di iperplasia o tumore endometriale in alcun soggetto trattato con Bazedoxifene o Raloxifene.

Effetti sul seno - Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, l’incidenza di eventi avversi correlati al seno nel gruppo Bazedoxifene è risultata simile al placebo a 36 mesi. Ci sono stati 5 casi di cancro al seno per 4.591 anni-persona di follow-up nel gruppo Bazedoxifene 20 mg ( 1.09 per 1.000 ), 7 casi di cancro al seno per 4.526 anni-persona di follow-up nel gruppo Raloxifene 60 mg ( 1.55 per 1.000 ) e 8 casi di cancro al seno per 4.604 anni-persona di follow-up nel gruppo placebo ( 1.74 per 1000 ).
Nello studio sulla prevenzione dell’osteoporosi, l’incidenza di eventi avversi correlati al seno ( dolorabilità al tatto del seno, dolore, cancro del seno, neoplasia benigna del seno ) nei gruppi trattati con Bazedoxifene 20 mg e Raloxifene 60 mg è risultata simile al placebo. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di Conbriza, 2010



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