L'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Ofev ( Nintedanib ) come terapia della fibrosi polmonare idiopatica basandosi sui risultati ottenuti negli studi clinici di fase II e III.

L’approvazione segue la designazione di terapia fortemente innovativa ( Breakthrough Therapy ) concessa dall’FDA a Nintedanib.
Gli studi clinici hanno dimostrato che Nintedanib riduce del 50% circa il declino annuo della funzionalità respiratoria rispetto al placebo.

Nintedanib è un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) a piccola molecola che ha come bersaglio i recettori dei fattori di crescita coinvolti nei meccanismi dai quali si genera la fibrosi polmonare; in particolare inibisce il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFR ), il recettore del fattore di crescita fibroblastico ( FGFR ) e il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare ( VEGFR ). Bloccando queste vie di passaggio dei segnali coinvolte nei processi fibrotici, si ritiene che Nintedanib, una capsula assunta due volte al giorno, abbia il potenziale di rallentare il declino della funzionalità polmonare e la progressione della malattia.

L’approvazione di Ofev da parte dell’FDA si basa sui risultati dello studio clinico di fase II ( TOMORROW ) e dei due studi di fase III ( INPULSIS-1, INPULSIS-2 ).

Negli studi clinici, Nintedanib ha ridotto il declino annuo della funzionalità respiratoria del 50% circa; anche nei pazienti con malattia in fase iniziale ( capacità vitale forzata [ FVC ] maggiore del 90% del predetto ), assenza di aree a nido d’ape ( honeycombing ) alla TAC toracica ad alta risoluzione ( HRCT ) e/o concomitante enfisema.

Nintedanib è la prima terapia mirata per la fibrosi polmonare idiopatica a raggiungere in maniera omogenea l’endpoint primario in due studi clinici gemelli di fase III.
Nintedanib ha anche ridotto in maniera significativa il rischio di riacutizzazioni giudicate gravi. Questo può essere determinante dato che circa il 50% dei pazienti ricoverati per una riacutizzazione grave della fibrosi polmonare idiopatica muore durante il ricovero.

Gli effetti collaterali di Nintedanib possono essere efficacemente gestiti nella maggior parte dei pazienti.

Studio TOMORROW

TOMORROW era uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, confrontato con placebo ( gruppo di controllo ), della durata di 12 mesi, condotto in 92 Centri di 25 Paesi, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Nintedanib per via orale, a quattro dosaggi, in 432 pazienti con diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica, come definita dalla American Thoracic Society ( ATS ) e dalla European Respiratory Society ( ERS ).

L’endpoint primario dello studio TOMORROW era il tasso annuo di declino della capacità vitale forzata. Gli endpoint secondari comprendevano: riacutizzazioni gravi, qualità di vita valutata con il questionario St. Georges Respiratory Questionnaire ( SGRQ ) e capacità respiratoria complessiva.

Nei pazienti trattati con Nintedanib 150 mg due volte al giorno, la capacità vitale forzata è peggiorata di 0.06 litri l’anno rispetto a 0.19 litri l’anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Il dosaggio di 150 mg ha dimostrato una minor incidenza di riacutizzazioni gravi rispetto a placebo ( 2.4 contro 15.7 ogni 100 anni paziente; p=0.02 ) e il mantenimento di una miglior qualità di vita rilevata mediante questionario SGRQ, rispetto a placebo.

Nel gruppo trattato con Nintedanib 150 mg due volte al giorno gli effetti collaterali gastrointestinali sono risultati comuni, ma, nella maggioranza dei casi, sono stati di grado lieve o moderato.
Gli eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile nei gruppi trattati con placebo e con trattamento attivo, ma nel gruppo in terapia con il farmaco al dosaggio di 150 mg due volte al giorno sono stati numericamente inferiori.

Studi INPULSIS

Questi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo e della durata di 52 settimane, hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi e hanno valutato l’effetto di Nintedanib, 150 mg due volte al giorno, per os, sul tasso annuo di declino della capacità vitale forzata in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.
Gli studi avevano identico disegno, criteri di inclusione, endpoint e dosaggio.

L’endpoint primario era il declino annuo della capacità vitale forzata ( espressa in mL su 52 settimane ). I principali endpoint secondari erano: variazione rispetto al basale della qualità di vita correlata, valutata mediante il questionario SGRQ ( Saint-George’s Respiratory Questionnaire ), e tempo intercorso sino alla comparsa della prima riacutizzazione acuta.

Nintedanib ha ridotto il declino della funzionalità respiratoria del 50% circa. Nintedanib ha significativamente ridotto del 68% il rischio di riacutizzazioni giudicate gravi.

C’è stato un significativo ancorché piccolo beneficio di Nintedanib rispetto a placebo nel punteggio totale SGRQ in INPULSIS-2, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi in INPULSIS-1.

In entrambi gli studi INPULSIS, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di grado da lieve a moderato, che raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento.
La percentuale di pazienti con gravi eventi avversi è stata simile in tutti i gruppi. ( Xagena_2015 )

Fonte: Boehringer Ingelheim, 2015

Xagena_Medicina_2015