I risultati di una analisi dello studio di fase 3 FLAURA2 hanno mostrato che nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule con mutazione nel gene EGFR, localmente avanzato o metastatico, che presentano metastasi cerebrali alla diagnosi, la combinazione dell‘inibitore della tirosin chinasi di EGFR Osimertinib ( Tagrisso ) con la chemioterapia a base di Platino come terapia di prima linea riduce in modo significativo il rischio di progressione della malattia a livello del sistema nervoso centrale o di morte rispetto al solo Osimertinib.

Inoltre, il trattamento con la combinazione Osimertinib e chemioterapia ha prodotto un più alto tasso di risposta obiettiva ( ORR ) a livello cerebrale, con un tasso più alto di risposta completa.

Per i pazienti trattati con Osimertinib e chemioterapia, il rischio stimato a 24 mesi di sviluppare una lesione a livello del sistema nervoso centrale o di mortalità è risultato del 9% ( IC 95% 4-16 ), mentre quelli trattati con il solo Osimertinib il rischio è stato del 23% ( IC 95% 14-33 ).

FLAURA2 è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti di almeno 18 anni d'età con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule e con mutazione EGFR, localmente avanzato ( stadio IIIB – IIIC ) o metastatico ( stadio IV ), e performance status ECOG tra 0 e 1. Sono stati arruolati pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche che non richiedevano un trattamento con steroidi o che erano rimaste stabili per almeno 2 settimane dopo il trattamento definitivo o con gli steroidi.
Un totale di 557 pazienti sono stati assegnati in modo casuale e in un rapporto 1:1 a un trattamento di prima linea con Osimertinib più chemioterapia ( n=279 ) oppure solo Osimertinib ( n=278 ). I partecipanti in entrambi i bracci sono stati trattati fino a progressione o all’interruzione del trattamento.

L’imaging a livello cerebrale è stato effettuato al basale in tutti i pazienti e quando si è manifestata una progressione della malattia.
I pazienti che presentavano metastasi al sistema nervoso centrale alla diagnosi sono stati sottoposti a valutazioni aggiuntive fino a progressione o all’interruzione del trattamento.
Tutte le scansioni del sistema nervoso centrale sono state valutate da un neuroradiologo secondo i criteri RECIST modificati.

Gli endpoint dello studio relativi al coinvolgimento del sistema nervoso centrale, valutati secondo i criteri RECIST versione 1.1 modificati, comprendevano il tasso di risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la durata della risposta ( DoR ).

Sono state condotte due serie di analisi. La prima è stata effettuata tra i pazienti con una o più lesioni del sistema nervoso centrale, e ha riguardato 118 pazienti trattati con Osimertinib più chemioterapia e 104 pazienti trattati con il solo Osimertinib.
La seconda analisi ha riguardato pazienti valutabili per la risposta a livello del sistema nervoso centrale con almeno una lesione misurabile, e ha incluso 40 pazienti trattati con la combinazione e 38 trattati in monoterapia con il solo Osimertinib.

Nella prima analisi, il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 73% ( IC 95% 64-81 ) nel braccio Osimertinib più chemioterapia e 69% ( IC 95% 59-78 ) in quello solo Osimertinib. Inoltre, il 59% dei pazienti assegnati alla combinazione ha raggiunto una risposta completa al trattamento contro il 43% di quelli assegnati alla monoterapia.

La durata mediana della risposta a livello del sistema nervoso centrale in questa analisi non è stata raggiunta nel braccio Osimertinib più chemioterapia ( IC 95% 23,8 - non-valutabile ), mentre è stata di 26,2 mesi ( IC 95% 19,4 - non-valutabile ) nel braccio solo Osimertinib.

Nella popolazione di pazienti inclusi in questa prima analisi, la combinazione di Osimertinib più chemioterapia ha ridotto il rischio di progressione di malattia a livello del sistema nervoso centrale o di mortalità del 42% ( hazard ratio, HR=0,58; IC 95% 0,33-1,01 ) rispetto al solo Osimertinib. A 12 mesi, i tassi di sopravvivenza senza progressione sono risultati, rispettivamente, dell’87% e dell'83%, mentre quelli a 24 mesi sono stati, rispettivamente, del 74% e del 54%.

Nel gruppo di pazienti con lesioni cerebrali valutabili per la risposta, il tasso di risposta obiettiva a livello cerebrale è risultato simile tra i pazienti assegnati alla combinazione e alla monoterapia: 88% ( IC 95% 73%-96% ) versus 87% ( IC 95%, 72%-96% ).
I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa erano più numerosi nel braccio trattato con la combinazione: rispettivamente 48% versus 16%.
In questa analisi, la durata mediana della risposta a livello cerebrale non è stata raggiunta nel braccio assegnato a Osimertinib più chemioterapia ( IC 95% 21,6 - non-valutabile ), mentre è stata di 20,9 mesi nel braccio trattato con il solo Osimertinib ( IC 95% 12,6 - non-valutabile ).
In questa popolazione, l’aggiunta della chemioterapia a Osimertinib ha mostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia a livello cerebrale o di mortalità del 60% ( HR=0,40; IC 95% 0,19-0,84 ).
I tassi di sopravvivenza libera da progressione sono risultati, rispettivamente, dell’89% e del 73% a 12 mesi e del 65% e del 37% a 24 mesi.

I profili di sicurezza sono risultati coerenti con quelli attesi dagli sperimentatori sulla base dei dati già noti. Gli eventi avversi di grado 3 o maggiore sono stati più frequenti nel braccio Osimertinib e chemioterapia.
Le tossicità ematologiche sono state quelle più comuni, mentre la malattia polmonare interstiziale è stata segnalata in 9 pazienti ( 3% ) nel braccio Osimertinib più chemioterapia e in 10 pazienti ( 4% ) nel braccio solo Osimertinib. ( Xagena_2023 )

Planchard D et al, Ann Oncol 2023; 34 ( suppl_2 ): LBA68

Xagena_Medicina_Salute