I risultati dello studio di fase 3 KRYSTAL-12 hanno mostrato che il trattamento con Adagrasib ( Krazati ) è in grado di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) sia il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) rispetto alla chemioterapia con Docetaxel, come terapia di seconda linea o linea successiva, nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico e portatore della mutazione G12C del gene KRAS ( KRAS G12C-mutato ).

Lo studio è ancora in corso per valutare l’endpoint chiave, cioè la sopravvivenza globale ( OS ).

I dati di sicurezza sono risultati coerenti con il profilo già noto di Adagrasib e non sono stati osservati nuovi segnali. Gli eventi avversi più comuni associati ad Adagrasib comprendono: nausea, diarrea, vomito, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, epatotossicità, insufficienza renale, edema, dispnea e diminuzione dell'appetito.

Adagrasib è un potente inibitore covalente e irreversibile, altamente selettivo, della proteina originata dalla mutazione G12C del gene KRAS. Adagrasib agisce bloccando la proteina mutata nel suo stato inattivo, interrompendo così la trasduzione del segnale a valle della proteina stessa, senza interferire con la forma non-mutata ( wild-type ). Questo meccanismo d’azione permette ad Agradasib di impedire la proliferazione abnorme delle cellule tumorali, senza danneggiare quelle sane.

Adagrasib è stato approvato per la prima volta nel 2022 con procedura accelerata dalla Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) per il trattamento dei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con la mutazione KRAS G12C, rilevata mediante un test approvato dall’FDA, già trattati con una precedente terapia sistemica.
L'approvazione della FDA si è basata sui dati di KRYSTAL-1, uno studio di fase 1/2, a braccio singolo, nel quale sono stati riportati un tasso di risposta obiettiva del 43%, un tasso di controllo della malattia ( DCR ) dell'80% e una durata mediana della risposta ( DoR ) di 8,5 mesi nella stessa popolazione dello studio KRYSTAL-12.

Studio KRYSTAL-12

KRYSTAL-12 è lo studio di conferma richiesto dall’Autorità regolatoria per confermare l'approvazione di Agradasib. E' uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, in cui Adagrasib in monoterapia è messo a confronto con la chemioterapia standard con Docetaxel in cicli di 21 giorni in pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule KRAS G12-mutato, già trattati.

Lo studio ha arruolato 453 pazienti con una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule KRAS G12-mutato, idonei al trattamento con Docetaxel. I pazienti assegnati al trattamento con Docetaxel che mostravano evidenze di progressione della malattia secondo i criteri RECIST v1.1, valutata mediante revisione centralizzata e indipendente, in cieco ( BICR ), e avevano un performance status ECOG compreso tra 0 e 2 potevano passare al trattamento con Adagrasib.
Sono stati esclusi dall’arruolamento i pazienti già trattati in precedenza con un inibitore di KRAS G12C o che presentavano metastasi cerebrali attive.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante BICR, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta e la sicurezza, nonché parametri farmacocinetici, esiti riferiti dai pazienti e qualità di vita. ( Xagena_2024 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting 2024

XagenaMedicina_2024