E' stata valutata l'efficacia e la sicurezza di Pirfenidone ( Esbiet ) nei pazienti con malattia polmonare interstiziale non-classificabile con fibrosi progressiva.

È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di fase 2 in 70 centri.
I pazienti eleggibili, di età compresa tra 18 e 85 anni, presentavano malattia polmonare interstiziale non-classificabile con fibrosi progressiva, capacità vitale forzata ( FVC ) percentuale predetta pari o superiore al 45% e una capacità di diffusione del monossido di carbonio ( DLco ) percentuale predetta del 30% o superiore, più del 10% di fibrosi alla tomografia computerizzata ( CT ) ad alta risoluzione e CT ad alta risoluzione dei 12 mesi precedenti.

I pazienti sono stati randomizzati a 2.403 mg di Pirfenidone per os al giorno oppure a placebo, stratificando in base all'uso concomitante di Micofenolato mofetile e presenza o assenza di polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni.

L'endpoint primario era la variazione media predetta di capacità FVC rispetto al basale nell'arco di 24 settimane, misurata mediante spirometria giornaliera a casa.
Gli endpoint secondari erano la variazione delal capacità FVC misurata mediante spirometria, la percentuale di pazienti che avevano un declino superiore al 5% o superiore al 10% assoluto o relativo nella percentuale di FVC misurata mediante spirometria in clinica, variazione della DLco percentuale predetta, variazione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti ( 6MWD ), modifica del punteggio alal scala UCSD-SOBQ, modifica del punteggio al questionario LCQ, cambiamento nella scala analogica visiva della tosse e cambiamenti nel punteggio totale e nei punteggi secondari del questionario SGRQ, tutti confrontati con il basale.
Ulteriori endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che avevano subito ricovero non-elettivo ( respiratorio e per tutte le cause ) ed esacerbazioni acute, e sopravvivenza libera da progressione.

L'efficacia è stata analizzata nella popolazione intention to treat ( ITT ), che comprendeva tutti i pazienti assegnati in modo random.
La sicurezza è stata valutata nel set di analisi di sicurezza, che includeva tutti i pazienti assegnati in modo random che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2017 e il 2018, 253 pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere 2.403 mg di Pirfenidone ( n=127 ) oppure placebo ( n=126 ) e sono stati inclusi nel set di analisi ITT.
L'analisi dell'endpoint primario è stata influenzata dalla variabilità intraindividuale dei valori della spirometria domestica, che ha impedito l'applicazione del modello statistico prespecificato.

In 24 settimane, il cambiamento mediano previsto nella capacità vitale forzata misurato dalla spirometria domestica è stato −87.7 ml nel gruppo Pirfenidone rispetto a −157.1 ml nel gruppo placebo.

In 24 settimane, la variazione media predetta nella capacità vitale forzata misurata mediante spirometria nel sito ospedaliero è stata inferiore nei pazienti trattati con Pirfenidone rispetto al placebo ( differenza di trattamento da 95.3 ml, P=0.002 ).

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Pirfenidone avevano meno probabilità di avere un declino della capacità vitale forzata di oltre il 5% ( odds ratio OR=0.42, P=0.001 ) o superiore al 10% ( OR=0.44, P=0.011 ).

Alla settimana 24, la variazione media di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio dal basale è stata −0.7% per il gruppo Pirfenidone e −2.5% per il gruppo placebo, e la variazione media nel test 6MWD dal basale è stata −2.0 m per il gruppo Pirfenidone e −26.7 m per il gruppo placebo.

Le variazioni rispetto al basale di UCSD-SOBQ, punteggio LCQ, scala analogica visiva della tosse e punteggi SGRQ sono state simili tra i gruppi Pirfenidone e placebo alla settimana 24.

Analisi di esacerbazioni acute, ricoveri ospedalieri, e tempo alla morte per cause respiratorie durante lo studio non ha prodotto risultati significativi a causa di un piccolo numero di eventi.

Non sono state identificate differenze nella sopravvivenza libera da progressione tra i gruppi Pirfenidone e placebo, indipendentemente dalla definizione di sopravvivenza libera da progressione utilizzata.

Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati segnalati in 120 pazienti su 127 ( 94% ) nel gruppo Pirfenidone e in 101 pazienti su 124 ( 81% ) nel gruppo placebo.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento in 18 pazienti ( 14% ) nel gruppo Pirfenidone e in 20 pazienti ( 16% ) nel gruppo placebo.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento correlati al trattamento sono stati disturbi gastrointestinali ( 60, 47% nel gruppo Pirfenidone vs 32, 26%, nel gruppo placebo ), affaticamento ( 16, 13%, vs 12, 10% ) ed eruzione cutanea ( 13, 10%, vs 9, 7% ).

Dall'analisi degli endpoint secondari chiave è emerso che i pazienti con malattia polmonare interstiziale non-classificabile con fibrosi progressiva potrebbero trarre beneficio dal trattamento con Pirfenidone, che ha un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile. ( Xagena2020 )

Maher TM et al, Lancet Respiratory Medicine 2020; 8: 147-157

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