Sotorasib ( Lumykras ) è il capostipite dei farmaci che agiscono sulle mutazioni di KRAS, e trova impiego nei pazienti adulti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) i cui tumori hanno un tipo specifico di mutazione genetica chiamata KRAS G12C e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.

Sotorasib è la prima terapia mirata approvata per i tumori con qualsiasi mutazione KRAS, che rappresenta circa il 25% delle mutazioni nei tumori polmonari non-a-piccole cellule.
Il tumore NSCLC rappresenta circa l'84% dei 2.2 milioni di nuove diagnosi di cancro ai polmoni a livello globale ogni anno, compresi circa 400mila nuovi casi in Europa.
KRAS G12C è una delle mutazioni più diffuse nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, con circa il 13-15% dei pazienti europei con tumore NSCLC non-squamoso che presentano questa mutazione.
Inoltre, la mutazione KRAS G12C è anche presente in altre forme tumorali come il tumore del colorettale e del pancreas.

Sotorasib si lega in modo irreversibile alla proteina KRAS G12C, rendendola inattiva, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati dalla mutazione di G12C nel gene KRAS.

L'efficacia di Sotorasib è stata valutata nello studio CodeBreaK 100 condotto su 124 pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario e/o una chemioterapia a base di Platino.
I principali endpoint dello studio erano: tasso di risposta obiettiva ( ORR ) ( percentuale di pazienti il cui tumore è distrutto o ridotto ) e la durata della risposta ( DoR ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 37.1% ( IC 95%: 28.6-46.2 ) e la durata mediana della risposta è stata di 11.1 mesi.

Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea ( 34% ), nausea ( 25% ) e affaticamento ( 21% ). Le più comuni reazioni avverse gravi ( grado 3 o superiore ) sono state l'aumento del livello di alanina aminotransferasi ( ALT; 5% ), l'aumento dell'aspartato aminotransferasi ( AST; 4% ) e la diarrea ( 4% ).

Lumykras deve essere sospeso se i pazienti sviluppano sintomi di malattia polmonare interstiziale, e interrotto definitivamente se la malattia polmonare interstiziale è confermata.
Decono essere monitorati i test di funzionalità epatica del paziente prima di iniziare e durante l'assunzione di Lumykras. Se un paziente sviluppa un danno epatico, Lumykras deve essere sospeso, ridotto il dosaggio o interrotto definitivamente.
I pazienti devono evitare di assumere agenti che riducono gli acidi, farmaci che inducono o sono substrati di alcuni enzimi nel fegato e farmaci che sono substrati della P-glicoproteina mentre sono in trattamento con Sotorasib.

RAS è l'oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, con mutazioni in circa il 30% di tutti i tumori. RAS esiste in tre diverse isoforme ( K-RAS, H-RAS e N-RAS ) con alta omologia di sequenza.
Il gene KRAS codifica per una proteina che partecipa alla trasduzione del segnale cellulare indotto dal recettore del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ). Le proteine della famiglia RAS, come K-RAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.
Le mutazioni del gene KRAS comportano una attivazione permanente delle proteine RAS con continua trasduzione del segnale in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta alla crescita cellulare incontrollata a alla differenziazione anomala delle cellule.
Se la proteina KRAS è mutata, essa è permanentemente attivata, a prescindere dalla presenza o meno dello stimolo proveniente da EGFR. Nei tumori con KRAS mutato, quindi la proteina KRAS risulterà insensibile ai farmaci anti-EGFR, che saranno inefficaci ai fini della inibizione della proliferazione cellulare e della disseminazione della malattia. ( Xagena_2022 )

Fonte: Amgen, 2022

Xagena_Medicina_2022