Larotrectinib ( Vitrakvi ), per il trattamento dei tumori con fusione di NTRK, è il primo farmaco a ricevere l'indicazione agnostica nell’Unione Europea.

Larotrectinib è indicato per il trattamento dei tumori solidi caratterizzati da fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica ( NTRK ) nei pazienti adulti o pediatrici con malattia localmente avanzata, metastatica o per i quali la resezione chirurgica comporterebbe grave morbidità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti.

Larotrectinib ha mostrato risposte significative e durature nei pazienti adulti e pediatrici con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale ( CNS ).
Le terapie esistenti comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia, non sempre si sono dimostrate efficaci, e possono avere effetti indesiderati gravi. Con Larotrectinib sono state osservate risposte rapide, con beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo con un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica TRK, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore.

L’approvazione di Larotrectinib da parte di EMA ( European Medicines Agency ) si è basata sui dati di 102 pazienti ( di cui 93 dalla popolazione di analisi primaria e 9 con tumori primitivi del sistema nervoso centrale ), inclusi negli studi di fase I in adulti, NAVIGATE di fase II in adulti e adolescenti e SCOUT di fase I/II in pazienti pediatrici.
I risultati dell’analisi primaria ( n=93 ) hanno confermato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 72% ( IC 95%: 62,81 ), che includeva un tasso di risposte complete ( CR ) del 16% e di risposte parziali ( PR ) del 55%.
In un’ulteriore analisi che includeva i pazienti con tumori primitivi del sistema nervoso centrale, il tasso di risposta globale è risultato del 67% ( IC 95%: 57-76 ) che comprendeva il 15% di risposta completa e il 51% di risposta parziale.
Nel gruppo in analisi di 102 pazienti, la durata mediana della risposta e la sopravvivenza mediana libera da progressione non sono state raggiunte al momento dell’analisi. Le risposte variavano da 1,6+ mesi a 38,7+ mesi, e il 75% dei pazienti ha mostrato una risposta della durata uguale o superiore a 12 mesi.
A un anno dall’inizio della terapia, l’88% dei 93 pazienti ( IC 95%: 81,95 ) era ancora vivo.
La sicurezza di Larotrectinib è stata valutata in 125 pazienti con una fusione del gene di NTRK. Larotrectinib ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi di grado 1 o 2. Solo il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere la terapia per il sopraggiungere di eventi avversi al trattamento.

Il tumore con fusione genica NTRK è raro, colpisce non più di poche migliaia di pazienti in tutta Europa ogni anno; interessa sia bambini che adulti e si manifesta con frequenza variabile nei diversi istotipi tumorali.
Questi tumori si presentano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, producendo una proteina TRK alterata. La proteina alterata, o proteina con fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata.
Queste proteine con fusione TRK agiscono come fattori oncogenici, che alimentano la crescita e la diffusione del tumore, indipendentemente dalla sede in cui ha avuto origine.

Larotrectinib, inibitore TRK orale altamente selettivo, è stato valutato negli studi clinici in 29 diverse istologie di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, nel melanoma, nei tumori gastrointestinali stromali, nel tumore del colon, nei sarcomi dei tessuti molli, nei tumori delle ghiandole salivari e nel fibrosarcoma infantile.
Larotrectinib ha mostrato efficacia nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, così come nei pazienti con metastasi cerebrali, in età e istologie tumorali diverse.

Solo test specifici possono identificare le fusioni geniche NTRK o le proteine di fusione TRK. Questi includono i test di sequenziamento genico di nuova generazione ( NGS ), l’ibridazione fluorescente in situ ( FISH ), la reazione a catena della polimerasi ( RT-PCR ) e l'immunoistochimica ( IHC ).
L’immunoistochimica è uno strumento utile per lo screening; tuttavia, rileva sia l’espressione di proteina TRK wild-type che quella di fusione, quindi i risultati positivi devono essere confermati da ulteriori test specifici come il test NGS.
I pazienti eleggibili al trattamento con Larotrectinib devono essere selezionati sulla base della presenza di una fusione genica NTRK nel loro tumore.

Larotrectinib è stato approvato a settembre 2019 nell’Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che presentano una fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica, con malattia localmente avanzata, metastatica, o nei quali la resezione chirurgica possa causare una grave morbidità, e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti. ( Xagena_2019 )

Fonte: Bayer, 2019

Xagena_Medicina_2019