Una analisi primaria dello studio di fase 3 SPOTLIGHT ha mostrato che l'aggiunta di Zolbetuximab, un nuovo anticorpo monoclonale, alla terapia di prima linea con il regime chemioterapico mFOLFOX6 può migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) sia la sopravvivenza globale ( OS ) rispetto a mFOLFOX6 da solo nei pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non-resecabile o metastatico, HER2-negativo, ma positivo per il biomarcatore claudina18.2 ( CLDN18.2 ).

La mediana di sopravvivenza senza progressione è risultata di 10,61 mesi ( IC 95%, 8,90-12,48 ) nel braccio di combinazione [ Zolbetuximab e mFOLFOX6 ] versus 8,67 mesi ( IC 95%, 8,21-10,28 ) nel braccio di controllo [ mFOLFOX6 e placebo ], con una riduzione del 25% del rischio di progressione della malattia o morte per i pazienti sottoposti al trattamento di combinazione ( hazard ratio, HR=0,751; IC 95%, 0,589-0,942; P = 0,0066 ).

CLDN18.2 è una proteina delle giunzioni serrate che è espressa nelle cellule della mucosa gastrica normali ed è mantenuta anche nelle cellule del carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato. Dato che può essere esposta sulla superficie di queste cellule, rappresenta un bersaglio promettente per il trattamento di questa neoplasia.

Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico diretto contro CLDN18.2; presenta un doppio meccanismo d’azione: è in grado di indurre sia citotossicità cellulare anticorpo-dipendente sia citotossicità dipendente dal complemento.

Studio SPOTLIGHT

SPOTLIGHT è uno studio internazionale randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco, che ha coinvolto 565 pazienti arruolati in 220 Centri di Stati Uniti, Gran Bretagna, Australia, Europa, Sudamerica e Asia, con diagnosi di adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, ma non-operabile, o metastatico, non-trattato in precedenza e positivo per CLDN18.2.
Alcuni criteri di arruolamento dei pazienti consistevano in: colorazione da moderata a forte di CLDN18 all’esame immunoistochimico in almeno il 75% delle cellule tumorali, malattia HER2-negativa e un performance status ECOG 0-1.

I pazienti sono stati assegnati in un rapporto 1:1 al trattamento con Zolbetuximab e mFOLFOX6 ( n=283 ) o placebo e mFOLFOX6 ( n=282 ).
Zolbetuximab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 800 mg/m2 nel giorno 1 del ciclo 1, poi a un dosaggio pari a 600 mg/m2 nel giorno 22 del ciclo 1 e nei giorni 1 e 22 dei cicli successivi, ogni 3 settimane, mentre il regime mFOLFOX6 è stato somministrato ogni 2 settimane per quattro cicli di 42 giorni ciascuno; dal quinto ciclo in avanti, Zolbetuximab è stato somministrato con lo stesso schema posologico in combinazione con 5-Fluorouracile e Acido Folinico per via endovenosa ogni 2 settimane.
Nel braccio di controllo il placebo è stato somministrato secondo la schedula ogni 3 settimane, e la chemioterapia è stata somministrata con la stessa posologia.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza senza progressione valutata da un Comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano; la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ), la sicurezza e il tempo di deterioramento dello stato di salute complessivo e la qualità di vita.

L’aggiunta di Zolbetuximab alla chemioterapia ha migliorato i tassi di sopravvivenza. Il tasso di sopravvivenza senza progressione a 12 mesi è risultato del 49% nel braccio trattato con la combinazione versus 35% in quello trattato con la sola chemioterapia; il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è risultato rispettivamente del 24% versus 15%.
Il beneficio di sopravvivenza senza progressione associato al trattamento con Zolbetuximab più mFOLFOX6 è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi specificati nel protocollo, ad eccezione di quelli la cui sede primaria della malattia era la giunzione gastroesofagea ( HR 1,015; IC 95%, 0,649-1,586 ) e con malattia mista o altro secondo la classificazione di Lauren ( HR 0,929; IC 95%, 0,601-1,434 ).

Zolbetuximab aggiunto alla chemioterapia ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia, riducendo del 25% il rischio di decesso, con valori di mediana rispettivamente di 18,23 mesi ( IC 95%, 16,43-22,90 ) versus 15,54 mesi ( IC 95%, 13,47-16,53 ) ( HR 0,750; IC 95%, 0,601-0,936; P = 0,0053 ).

Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è risultato del 68% nel braccio Zolbetuximab versus 60% nel braccio placebo; il tasso di sopravvivenza globale a 24 mesi è risultato rispettivamente del 39% vs 28% e quello a 36 mesi rispettivamente del 21% vs 9%.
Il beneficio di sopravvivenza globale è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi di pazienti, ad esclusione di quello in cui la sede primaria della malattia era la giunzione gastroesofagea ( HR 1,072; IC 95%, 0,690-1,666 ) e quello con malattia mista o altro secondo la classificazione di Lauren ( HR 0,992; IC 95%, 0,638-1,543 ).

Non sono state riscontrate differenze significative fra i due bracci riguardo ai tassi di risposta e la durata della risposta.

L'incidenza degli effetti avversi emergenti dal trattamento è risultata comparabile nei due bracci sia per quanto riguarda quelli di qualsiasi grado ( 99,6% in entrambi i bracci ), sia per quelli di grado 3 o superiore ( 86,7% vs 77,7% ) sia per quelli gravi ( 44,8% vs 43,5% ).

Le reazioni avverse correlate al trattamento più comuni sono state: nausea ( 82,4% vs 60,8% ), vomito ( 67,4% vs 35,6% ) e riduzione dell’appetito ( 47% vs 33,5% ).
La nausea e il vomito si sono manifestati per la prima volta nel primo o nel secondo ciclo di trattamento.

Gli effetti avversi correlati al trattamento che hanno portato all'interruzione del trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 13,6% e del 2,2%, mentre quelli ad esito fatale un’incidenza rispettivamente dell'1,8% vs 1,4%.

In conclusione, Zolbetuximab più mFOLFOX6 rappresenta un nuovo potenziale trattamento standard per un sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non-resecabile o metastatico CLDN18.2-positivo / HER2-negativo. ( Xagena_2023 )

Fonte: Gastrointestinal Cancers Symposium - American Society of Clinical Oncology ( ASCO-GI ), 2023

Xagena_Medicina_2023