L'anticorpo monoclonale coniugato Trastuzumab deruxtecan ( Enhertu ) ha dimostrato risposte tumorali clinicamente significative nel carcinoma gastrico HER-positivo, nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazione HER2 e nel carcinoma colorettale HER2-positivo.

Nel corso del Congresso Virtuale dell’American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) sono stati presentati i risultati degli studi di fase II DESTINY-Gastric01, DESTINY-Lung 01, DESTINY-CR01.

DESTINY-Gastric01: Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma gastrico HER2-positivo

Dallo studio controllato, randomizzato di fase II DESTINY-Gastric01 è emerso che Trastuzumab deruxtecan ha prodotto un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della risposta obiettiva ( ORR ) e della sopravvivenza complessiva ( OS ) ( un endpoint chiave secondario ), rispetto alla chemioterapia, nei pazienti con carcinoma gastrico HER2 positivo non-resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con dimostrata progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti Trastuzumab e chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva, valutato mediante revisione centrale indipendente, è stato pari al 42.9% con Trastuzumab deruxtecan in monoterapia ( 6.4 mg/kg ) ( p inferiore a 0.0001; IC: 33.8-52.3 ) rispetto al 12.5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( Paclitaxel o Irinotecan ).
Nei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan sono state osservate 10 risposte complete ( CR ) e 41 risposte parziali ( PR ), rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.

Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia ( basata su un hazard ratio [ HR ] di 0.59; intervallo di confidenza al 95%: 0.39-0.88; p = 0.0097 ).
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana con Trastuzumab deruxtecan è stata pari a 12.5 mesi, contro 8.4 mesi della chemioterapia. La sopravvivenza globale stimata a 1 anno con Trastuzumab deruxtecan è stata del 52.1% contro il 28.9% nel braccio di controllo.

Trastuzumab deruxtecan ha mostrato un tasso di controllo della malattia ( DCR ) dell'85.7% ( IC: 78.1-91.5 ) rispetto al 62.5% ( IC: 48.5-75.1 ) della chemioterapia, con una durata mediana della risposta ( DoR ) di 11.3 mesi ( IC: 5.6-NE ), rispetto a 3.9 mesi ( IC: 3.9-4.9 ) della chemioterapia.

Il carcinoma gastrico è il quinto tumore più comune al mondo e la terza principale causa di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5% nei casi di malattia metastatica; nel 2018, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 783.000 decessi.
Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta essere HER2-positivo.
Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in fase avanzata, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi precoci, la sopravvivenza rimane modesta.
Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con Trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli esiti rispetto alla sola chemioterapia.
Per il carcinoma gastrico che progredisce con il trattamento di prima linea, Trastuzumab non ha mostrato ulteriori benefici e non sono attualmente approvati altri farmaci anti-HER2.

DESTINY-Lung 01: Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con mutazione HER2

I dati intermedi dello studio di fase-II DESTINY-Lung01 hanno mostrato che Trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta tumorale positiva nei pazienti con tumore al polmone non-a piccole cellule ( NSCLC ) non-squamoso non-resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.

L'endpoint primario ( tasso percentuale di risposta obiettiva ) valutato da una revisione centrale indipendente ( ICR ) nei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan in monoterapia ( 6.4 mg/kg ) è stato del 61.9%.
I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia del 90.5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 14 mesi.
La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Nello studio DESTINY-Lung01, i pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici ( range 1-6 ), e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di Platino ( 90.5% ) e trattamento anti-PD-1 o PD-L1 ( 54.8% ).
La durata mediana del trattamento è stata di 7.75 mesi ( 0.7-14.3 ) con una durata mediana di follow-up di 8 mesi ( 1.4-14.2 ).
All’estrazione dei dati del 25 novembre 2019, il 45.2% dei pazienti con tumore NSCLC metastatico e mutazione HER2 è rimasto in trattamento con Trastuzumab deruxtecan.

Il carcinoma al polmone è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro.
Il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone.
Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo del 6-10%.
L’introduzione di terapie mirate e di inibitori del checkpoint immunitario ha migliorato il panorama terapeutico per i pazienti affetti da tumore NSCLC avanzato o metastatico; tuttavia, per coloro che non sono eleggibili agli attuali trattamenti o per coloro i quali il cancro continua a progredire sono necessari nuovi approcci terapeutici.
Attualmente, nessun farmaco è specificamente approvato per il trattamento di pazienti affetti da cancro al polmone non-a-piccole cellule con mutazione HER2.

DESTINY-CR01: Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma colorettale HER2-positivo

I risultati aggiornati dello studio di fase-II DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che Trastuzumab deruxtecan, ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore nei pazienti con carcinoma del colon-retto non-resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.

L'obiettivo primario ( tasso di risposta obiettiva ), valutato mediante revisione centrale indipendente, ha mostrato una risposta nel 45.3% dei pazienti trattati con Trastuzumab deruxtecan ( 6.4 mg/kg ).
Nella stessa popolazione Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un controllo della malattia dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6.9 mesi.
La durata mediana della risposta e la sopravvivenza complessiva non erano state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.

Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 ( n=16 ) la risposta obiettiva è stata del 43.8%.
I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici ( range 2-11 ), e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con Irinotecan e Oxaliplatino.
La durata mediana del trattamento è stata di 4.8 mesi ( range 1-11 ).
All’estrazione dei dati del 9 agosto 2019, il 38.5% dei pazienti era ancora in trattamento con Trastuzumab deruxtecan in tutte le coorti.

Il carcinoma colorettale è la seconda forma più comune di tumore nelle donne e la terza negli uomini.
Nel 2018, più di 1.8 milioni di persone nel mondo hanno ricevuto una diagnosi di carcinoma colorettale, e circa 880.800 pazienti sono deceduti a causa della malattia.
Circa il 25% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi di malattia metastatica, in cui il carcinoma si è diffuso ad altri organi, e approssimativamente il 50% dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto svilupperà metastasi durante il trattamento. ( Xagena_2020 )

Fonte: Daiichi Sankyo & AstraZeneca, 2020

Xagena_Medicina_2020