I risultati aggiornati dello studio di fase 3 ADAURA, con un follow-up di 4 anni, hanno evidenziato che nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule in stadio iniziale ( IB–IIIA ) portatore di mutazioni del gene EGFR, e sottoposto a intervento chirurgico radicale, il trattamento adiuvante con l’inibitore delle tirosin chinasi ( TKI ) di terza generazione Osimertinib ( Tagrisso ) ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) e ha ridutto il rischio di recidiva, anche a livello del sistema nervoso centrale ( SNC ), e decesso.

Osimertinib ha ridotto il rischio di recidiva o di morte fino al 77% e praticamente ha raddoppiato, rispetto al placebo, la percentuale di pazienti vivi e liberi da malattia a 4 anni, che è risultata del 70-73%.
Inoltre, la sopravvivenza mediana libera da malattia nei pazienti che hanno ricevuto Osimertinib è risultata di circa 5 anni e mezzo, triplicata rispetto ai controlli nel sottogruppo di pazienti con malattia in stadio II e IIIA, e più che raddoppiata nella popolazione complessiva dello studio.

Nel corso del Meeting sono stati anche presentati i risultati un’ulteriore analisi esplorativa pre-pianificata dello studio ADAURA che hanno mostrato come nei pazienti con tumore in stadio II-IIIA il trattamento adiuvante con Osimertinib abbia ridotto del 76% il rischio di recidiva a livello del sistema nervoso centrale. Questo tipo di recidiva è una complicanza frequente nei pazienti con cancro al polmone con mutazione EGFR, ed è associata a una prognosi particolarmente sfavorevole.

ADAURA è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha coinvolto 682 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IB, II o IIIA, con istologia non-squamosa e portatore di una mutazione di EGFR confermata ( delezioni dell’esone 19 o mutazione L858R dell’esone 21 ), sottoposti a resezione completa del tumore primitivo con pieno recupero dall'intervento chirurgico e in buone condizioni generali ( Performance Status WHO 0-1 ).

I partecipanti sono stati assegnati in un rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con Osimertinib 80 mg oppure con placebo una volta al giorno, fino a comparsa di una recidiva o fino a quando il paziente soddisfaceva i criteri per l’interruzione del trattamento, per un massimo di 3 anni.
La chemioterapia adiuvante era consentita, ove indicata.

Lo studio ha arruolato pazienti di oltre 200 Centri in 26 Paesi, distribuiti fra Stati Uniti, Europa, Sud America, Asia e Medio Oriente.
Endpoint primario era la sopravvivenza senza malattia nei pazienti con tumore in stadio II o IIIA, mentre l’endpoint secondario principale era la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione complessiva dello studio ( pazienti con tumore con stadio IB, II e IIIA ).
Un altro endpoint secondario importante è la sopravvivenza globale ( OS ).

Nel 2020 erano stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ) i risultati dell’analisi primaria, che avevano dimostrato come nella popolazione dello studio ADAURA il trattamento adiuvante con Osimertinib avesse prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia, rispetto al placebo.

Nella Edizione 2022 del Congresso ESMO è stata presentata un’analisi aggiornata dei dati finali delal sopravvivenza libera da progressione, con una maturità del 50%, un’analisi esplorativa pre-specificata dei pattern di recidiva e dati aggiornati sul profilo di sicurezza, con 2 anni ulteriori di follow-up rispetto all’analisi primaria.

Nei pazienti con tumore in stadio II e IIIA trattati con Osimertinib, la sopravvivenza mediana globale è risultata pari a 65,8 mesi, a fronte di 21,9 mesi nei controlli, differenza che si traduce in una riduzione del 77% ( hazard ratio, HR 0,23; IC 95% 0,18-0,30 ) del rischio di recidiva o morte nel braccio trattato con Osimertinib rispetto al braccio placebo.
Inoltre, in questo sottogruppo, la sopravvivenza libera da malattia a 4 anni è risultata del 70% con Osimertinib contro 29% con il placebo.

Nella popolazione complessiva dello studio ( con tumori in stadio IB, II e-IIIA ), la sopravvivenza globale mediana è risultata, di nuovo, pari a 65,8 mesi nel braccio Osimertinib, contro 21,8 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 73% ( HR 0,27; IC 95% 0,21-0,34 ) del rischio di recidiva o morte nel braccio sperimentale, mentre la sopravvivenza senza malattia a 4 anni è risultata, rispettivamente, pari al 73% versus 38%.

Il beneficio di sopravvivenza libera da malattia prodotto da Osimertinib si è riscontrato in tutti i sottogruppi specificati nel protocollo, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero stati trattati con chemioterapia adiuvante, dal tipo di mutazione di EGFR ( delezione dell’esone 19 o la mutazione L858R ), dall’età ( più o meno di 65 anni ), dal sesso, dal fatto di essere o no fumatori e dallo stadio della malattia.

In particolare, la sopravvivenza libera da malattia a 4 anni è risultata dell’80% con Osimertinib contro 60% con il placebo ( HR 0,44 ) nel sottogruppo con tumore in stadio più iniziale ( IB ), rispettivamente del 75% contro 43% ( HR 0,33 ) in quello con tumore in stadio II e del 66% contro 16% ( HR 0,22 ) in quello con malattia più avanzata ( stadio IIIA ).

Nella popolazione complessiva dello studio, i pazienti che hanno sviluppato una recidiva sono stati meno numerosi nel braccio trattato con Osimertinib rispetto al braccio di controllo: 27% versus 60%.
Le sedi più comuni di recidiva sono state, in entrambi i bracci, il polmone ( 12% con Osimertinib e 26% con il placebo ), i linfonodi ( rispettivamente, 6% e 17% ), e il sistema nervoso centrale ( 6% e 11% ).

A livello del sistema nervoso centrale, 63 pazienti con cancro in stadio II o IIIA, di cui 22 nel braccio Osimertinib e 41 nel braccio placebo, hanno avuto una recidiva a livello cerebrale o sono deceduti.
Al momento dell’analisi dei dati, la mediana di sopravvivenza libera da malattia nel sistema nervoso centrale non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci. Tuttavia, a 4 anni, il 90% dei pazienti trattati con Osimertinib è risultata libero da malattia a livello encefalico rispetto al 75% dei controlli ( HR 0,24; IC 95% 0,14-0,42 ).

La probabilità stimata di una recidiva nell’sistema nervoso centrale ( in assenza di recidiva al di fuori del SNC ) a 36 mesi è risultata del 2% con Osimertinib contro il 13% con placebo.

I pazienti che hanno completato la durata prevista del trattamento adiuvante, 3 anni, sono stati più numerosi nel braccio Osimertinib rispetto al braccio placebo ( 66% contro 41% ) e anche la durata mediana di esposizione al trattamento è stata superiore con Osimertinib: 35,8 mesi contro 25,1 mesi con il placebo.

Il profilo di sicurezza e di tollerabilità di Osimertinib e risultato coerente con quanto emerso in precedenza e non sono emerse problematiche nuove o inattese prolungando il follow-up.

Tra gli eventi avversi di particolare interesse sono stati riportati 11 casi ( 3% ) di malattia polmonare interstiziale nel braccio trattato con Osimertinib, ma tutti di grado lieve ( 1/2 ).
Inoltre, è stato riscontrato un prolungamento del tratto QTc in 30 pazienti ( 9% ) del braccio Osimertinib e 8 ( 2% ) del braccio di controllo. ( Xagena_2022 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Meeting, 2022

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