La Rosuvastatina ( Crestor ) è un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, indicato nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria ( tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote ) o della dislipidemia mista ( tipo IIb ) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non-farmacologici ( es. esercizio fisico, riduzione ponderale ) risulta essere inadeguata.
Inoltre la Rosuvastatina trova indicazione nei pazienti con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti ( ad esempio LDL aferesi ) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di Rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione: la Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di Rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di Rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Metabolismo: la Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata ( circa il 10% ). Studi sul metabolismo ( in vitro ) su epatociti umani indicano che la Rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.
I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è di circa il 50% meno attivo di Rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva.
Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’ HMG-CoA reduttasi circolante.

Escrezione: la Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% ( comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita ), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata.
L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora ( coefficiente di variazione 21,7% ).
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di Rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di Rosuvastatina.

Linearità: l’esposizione sistemica di Rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali

Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di Rosuvastatina.

Razza: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC sia nei soggetti giapponesi residenti in Giappone che nella popolazione cinese residente a Singapore se confrontati con la popolazione occidentale caucasica. Non sono stati chiariti quanto i fattori ambientali e genetici contribuiscano a determinare queste differenze. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di Rosuvastatina o del metabolita N-desmetil.
In soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a Rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh inferiore a 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave ( punteggio Child-Pugh di 8 e 9 ) è stata riscontrato un aumento dell’esposizione a Rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh maggiori di 9.

Posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento con Rosuvastatina, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso.
La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse. Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane.
Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse, il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare ( in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare ) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio.
Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose di Rosuvastatina da 40 mg.
Crestor può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Uso nei bambini - L’efficacia e la sicurezza nei bambini non sono ancora state stabilite. L’esperienza nella popolazione pediatrica è limitata a un numero ridotto di bambini ( di età pari o superiore a 8 anni ) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Per tale motivo Crestor non è al momento raccomandato per l’uso pediatrico.

Uso nei pazienti anziani - Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg.
Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’età.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale - Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata ( clearance della creatinina minore di 60 ml/min ) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata.
L’uso di Crestor in pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a tutte le dosi.

Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica - In soggetti con punteggio Child-Pugh minore o uguale a 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla Rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9. In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità epatica.
Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh minore di 9. Crestor è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva.

Posologia nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia - La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg.
La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti.

Controindicazioni

Crestor è controindicato:

- in pazienti con ipersensibilità alla Rosuvastatina o ad uno degli eccipienti;

- in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità;

- in pazienti con grave insufficienza renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min );

- in pazienti con miopatia;

- in pazienti trattati contemporaneamente con Ciclosporina;

- durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia / rabdomiolisi. Questi fattori includono:

- insufficienza renale moderata ( clearance della creatinina minore di 60 ml/min )

- ipotiroidismo

- storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati

- abuso di alcol

- condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco

- uso concomitante di fibrati

Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Effetti a carico del rene - In pazienti trattati con alte dosi di Crestor, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei casi è stato transitorio e intermittente e non è risultato predittivo di danno renale acuto o progressivo.
Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica - Nei pazienti trattati con Crestor, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi.

Dosaggio della creatinchinasi - Il dosaggio della creatinchinasi ( CK ) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale ( oltre 5 volte il limite superiore di normalità ), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni: se tale test conferma un valore basale di CK superiore a 5 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con Crestor non deve essere iniziato.

Prima del trattamento - Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Crestor deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia / rabdomiolisi. Tali fattori includono:

- insufficienza renale

- ipotiroidismo

- storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati

- abuso di alcol

- età superiore a 70 anni

- casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici

- uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti la terapia con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi va somministrata sotto controllo medico e dopo valutazione del rapporto rischio-beneficio. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale ( oltre 5 volte il limite superiore di normalità ), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento - Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre: in questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK ( oltre 5 volte il limite superiore di normalità ), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani ( anche se i livelli di CK sono inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore di normalità ).
La ripresa della terapia con Crestor o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico.
Nei pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK.
La somministrazione contemporanea di Crestor ed altri farmaci a pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’Acido Fibrico, compreso Gemfibrozil, Ciclosporina, Acido Nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia.
Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, la combinazione di Rosuvastatina e Gemfibrozil non è raccomandata.
Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Rosuvastatina con fibrati o Niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose di 40 mg di Rosuvastatina con fibrati è controindicato.
Crestor non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi ( per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate ).

Effetti a carico del fegato - Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Crestor deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con Rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia con Crestor va iniziata solo dopo la correzione di queste patologie.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con Crestor e Ciclosporina i valori di AUC di Rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani. La somministrazione concomitante di Crestor e di Ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di Ciclosporina.

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Crestor in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K ( ad esempio Warfarin ) può provocare un aumento dei valori di INR. La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Crestor può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di Crestor e Gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di Rosuvastatina.
Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con Fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche.
Gemfibrozil, Fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti ( uguali o superiore a 1g/die ) di Niacina ( Acido Nicotinico ) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato. Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Crestor e di una sospensione di antiacidi contenente Alluminio e Idrossido di Magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di Rosuvastatina di circa il 50%: questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Crestor. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l’uso concomitante di Crestor e di Eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC ( 0-t ) di Rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’Eritromicina.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva: l’uso contemporaneo di Crestor e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche ( AUC ) di Etinil Estradiolo e di Norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente Crestor e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente usata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri farmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con Digossina.

Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che Rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, Rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Non si sono riscontrate interazioni clinicamente rilevanti tra Rosuvastatina e Fluconazolo ( un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4 ) o Ketoconazolo ( un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4 ). La somministrazione contemporanea di Itraconazolo ( un inibitore di CYP3A4 ) e di Rosuvastatina ha comportato un aumento del 28% nell’AUC di Rosuvastatina: tale piccolo aumento non è da considerarsi clinicamente significativo.
Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.

Gravidanza ed allattamento

Crestor è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.
Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.
Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva.
Se una paziente in terapia con Crestor rimane incinta, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.
Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di Crestor sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Crestor abbia effetti su tale capacità, anche se occorre considerare che durante il trattamento si possono verificare vertigini.

Effetti indesiderati

Gli eventi avversi rilevati con Crestor sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Crestor ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi.
Le reazioni avverse sono classificate in: comuni ( maggiore di 1/100, minore di 1/10 ); non comuni ( maggiore di 1/1.000, minore di 1/100 ); rare ( maggiore di 1/10.000, minore di 1/1.000 ):

Alterazione del sistema immunitario - Rare: reazioni di ipersensibilità incluso angioedema;

Alterazione del sistema nervoso - Comuni: mal di testa, vertigini;

Alterazione dell’apparato gastrointestinale - Comuni: stipsi, nausea, dolore addominale;

Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo - Non comuni: prurito, rash e orticaria;

Alterazione dell’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo - Comuni: mialgia; Rare: miopatia e rabdomiolisi.

Disordini generali - Comuni: astenia.

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con Crestor è stata riscontrata presenza di proteine nelle urine, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine ( passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre ) è stato riscontrato in meno dell’1% dei casi durante il trattamento con 10 e 20 mg di Rosuvastatina ed in circa il 3% con 40 mg. Un passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg.
Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia e non è predittiva di danno renale acuto o progressivo.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con Crestor, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi.
Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano Rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK ( oltre 5 volte il limite superiore di normalità ), il trattamento deve essere sospeso.

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con Rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Rosuvastatina. In tale evenienza, si consiglia l’instaurazione di un trattamento sintomatico e delle necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità. ( Xagena_2009 )