Dufaston ( Didrogesterone ) trova indicazione terapeutica come terapia ormonale sostitutiva. L’obiettivo è quello di bilanciare gli effetti degli estrogeni sull'endometrio in donne con utero intatto sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza estrogenica inclusi quelli conseguenti a menopausa fisiologica o chirurgica.
Viene impiegato anche nel trattamento dei casi di insufficienza di progesterone che si possono verificare in: minaccia d'aborto e aborto abituale, infertilità dovuta ad insufficienza del corpo luteo, dismenorrea, endometriosi, cicli irregolari, amenorrea secondaria, menometrorragie funzionali.
Dufaston è in commercio in compresse rivestite con film da 10 mg di Didrogesterone.

Il Didrogesterone è un progestinico ( orale ) selettivo che appartiene agli steroidi con 21 atomi di carbonio. Gli effetti progestinici del Didrogesterone si esercitano quasi esclusivamente sull'endometrio, la vagina e la mucosa cervicale.
A differenza del Progesterone, il Didrogesterone alle posologie raccomandate non blocca l'ovulazione, non deprime la secrezione follicolinica né quella del corpo luteo. Il Didrogesterone e i suoi metaboliti non sono termogenici.
Il Didrogesterone non ha attività androgenica ( non presenta alcun rischio di mascolinizzazione sul feto femmina e non sono mai stati evidenziati segni di virilizzazione nelle donne trattate ), estrogenica, anabolizzante o corticoide.
Nelle donne nel periodo perimenopausale e postmenopausale, la terapia sostitutiva con estrogeni porta ad una continua stimolazione dell'endometrio. Il Didrogesterone, quando somministrato ciclicamente in un utero precedentemente stimolato da estrogeni, produce una trasformazione secretoria dell'endometrio, proteggendo così l'endometrio dall'aumento di rischio di iperplasia e/o di carcinoma endometriale provocato dagli estrogeni. A differenza dei progestinici con spiccata attività androgenica, il Didrogesterone non influenza le concentrazioni plasmatiche di lipidi e lipoproteine, mantenendo inalterati gli effetti positivi indotti dagli estrogeni su tali parametri.

Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione orale di Didrogesterone marcato, in media il 63% della dose è eliminata con l'urina. L'escrezione è completa entro le 72 ore.
Il Didrogesterone è completamente metabolizzato. Il principale metabolita del didrogesterone è il 20 alfa-didro-didrogesterone ( DHD ) ed è rintracciabile nell'urina per lo più sotto forma di glucuronide. Una caratteristica comune di tutti i metaboliti individuati è la ritenzione della configurazione 4,6 diene-3-one del componente originale e l'assenza di 17alfa-idrossilazione. Questo spiega la mancanza di attività estrogenica ed androgenica del Didrogesterone.
Dopo la somministrazione orale del Didrogesterone, le concentrazioni plasmatiche del DHD sono sostanzialmente più alte, se rapportate al farmaco di partenza. L'AUC e il Cmax del DHD rispetto al Didrogesterone sono nell'ordine, rispettivamente, di 40 e 25 volte.
Il Didrogesterone è assorbito rapidamente. I valori del Tmax di Didrogesterone e DHD variano tra le 0.5 e 2.5 ore. La durata media dell'emivita di eliminazione del Didrogesterone e del DHD varia rispettivamente dalle 5 alle 7, e dalle 14 alle 17 ore.
Diversamente dal progesterone naturale, il Didrogesterone non è escreto nell'urina sotto forma di pregnandiolo. Rimane quindi possibile analizzare la produzione endogena di progesterone basandosi sull'escrezione urinaria del pregnandiolo. Non ci sono interazioni farmacocinetiche tra Estradiolo e Didrogesterone.

Posologia e modo di somministrazione

A) Terapia ormonale sostitutiva in associazione ad una terapia continuativa con estrogeni, 10 mg di Dufaston al giorno dal 15° al 28° giorno di un ciclo di 28 giorni; in associazione ad una terapia ciclica con estrogeni, 10 mg di Dufaston al giorno durante gli ultimi 12-14 giorni di un ciclo di estrogeni.
Nel caso in cui la biopsia endometriale o l'ecografia transvaginale mostrino un’inadeguata risposta al progestinico, possono essere prescritti 20 mg di Didrogesterone.

B) Minaccia d'aborto: dose iniziale 40 mg in una sola volta seguiti da 10 - 5 mg ogni otto ore. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata. Se i sintomi non scompaiono o ritornano durante il trattamento si deve aumentare la dose di 10 mg ogni 8 ore. La dose efficace deve essere continuata per una settimana dopo la scomparsa dei sintomi, poi può essere gradualmente ridotta.

C ) Aborto abituale: si deve iniziare il trattamento il più presto possibile, preferibilmente prima del concepimento alla posologia di 10 - 5 mg due volte al giorno dal 14° al 25° giorno del ciclo poi in modo continuativo dopo il concepimento. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata. Il trattamento deve essere continuato fino alla ventesima settimana della gravidanza, poi la dose può essere gradatamente ridotta. Il dosaggio può anche essere valutato in base ai risultati dell'esame citologico vaginale. Se durante il trattamento si riscontrano segni di minaccia d'aborto, la terapia deve essere quella indicata sotto questa indicazione.

D) Infertilità da insufficienza del corpo luteo: 10 mg al giorno dal 14° al 25° giorno del ciclo. Continuare il trattamento per almeno sei cicli consecutivi. E' consigliabile continuare questa terapia nei primi mesi di gravidanza alle dosi raccomandate per l'aborto abituale. Poiché il Didrogesterone non è termogenico è possibile, misurando la temperatura basale, controllare se l'ovulazione ha avuto luogo. In questo modo si può individuare la gravidanza durante il trattamento non solo per la mancata mestruazione, ma anche in base alla temperatura basale. Dato che il Didrogesterone ha un effetto progestativo sull'epitelio della vagina, si possono valutare il dosaggio e la durata del trattamento per mezzo della citologia vaginale.

E) Dismenorrea: 10 - 5 mg due volte al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata.

F) Endometriosi: 10 - 5 mg due o tre volte al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo o in modo continuativo. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata.

G) Cicli irregolari: 10 - 5 mg due volte al giorno dall'11° al 25° giorno dopo l'inizio della mestruazione. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata

H) Amenorrea: dal 1° al 25° giorno 17- beta-estradiolo a cui si aggiungono 10 - 5 mg di Dufaston due volte al giorno aggiunti dall'11° giorno. Cinque giorni dopo l' emorragia da privazione ormonale ripetere lo stesso schema.

I) Menometrorragie funzionali: per arrestare l'emorragia: 10 - 5 mg di Dufaston associati ad una terapia con 17-beta-estradiolo due volte al giorno per 5 - 7 giorni. Si consiglia di iniziare la terapia con la dose più alta indicata. Per prevenire forti emorragie successive: 10 - 5 mg di Dufaston due volte al giorno dall'11° al 25° giorno del ciclo. Se necessario aggiungere quotidianamente 17- beta-estradiolo dall'11° al 25° giorno.

Dufaston non deve essere utilizzato nelle bambine al di sotto dei 18 anni, poiché non sono disponibili dati sufficienti di sicurezza ed efficacia in tale popolazione.

Controindicazioni

Dufaston è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, emorragia vaginale di origine non-accertata, processi tromboembolici in atto o recenti, insufficienza epatica grave, tumore mammario sospetto o accertato, neoplasie progestinico-dipendenti accertate o sospette.

Se utilizzato nella prevenzione dell'iperplasia endometriale ( in donne utilizzatrici di estrogeni ): controindicazioni per l'utilizzo degli estrogeni in combinazione con progestinici come il Didrogesterone.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Prima di iniziare il trattamento di sanguinamenti anomali con Didrogesterone, l'eziologia del sanguinamento deve essere chiarita.

L'uso dei progestinici nella minaccia d'aborto è consentito soltanto dopo prescrizione e sotto accurato controllo medico, in cui detto impiego sia assolutamente indispensabile in rapporto all'eziologia dello specifico quadro patologico ( infertilità da insufficienza della seconda fase, minaccia d'aborto da insufficiente attività del corpo luteo gravidico, deficit ormonale ).

Il trattamento con Didrogesterone è stato raramente associato ad alterazioni della funzionalità epatica talvolta accompagnate da sintomi clinici. Il Didrogesterone deve perciò essere somministrato con cautela nei pazienti con epatite acuta o storia di disordini epatici fintanto che i test di funzionalità epatica risultano alterati. Nei casi di insufficienza epatica grave si deve interrompere il trattamento.

Può accadere che in qualche paziente si verifichino sanguinamenti interciclo. Ciò si può comunque prevenire aumentando il dosaggio di Didrogesterone.

Se durante il trattamento compaiono sintomi di perdita parziale o totale della vista, o diplopia, interrompere il trattamento stesso ove si accertino edema papillare o lesioni dei vasi della retina.

Condizioni che richiedono una supervisione

Le pazienti in postmenopausa trattate con estrogeni e Didrogesterone dovrebbero essere strettamente controllate se con storia familiare di neoplasie mammarie e se soffrono o hanno sofferto delle patologie che seguono: colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza; alterazioni della funzionalità epatica; insufficienza renale o cardiaca; noduli al seno o mastopatia fibrocistica; epilessia; asma; otospongiosi; diabete mellito; sclerosi multipla; lupus eritematoso sistemico; porfiria; depressione.

Altre condizioni

Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Terapia ormonale sostitutiva

Per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in donne in postmenopausa, la terapia di sostituzione ormonale ( TOS ) deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualità di vita. Si deve comunque effettuare periodicamente, almeno ogni anno, un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la terapia deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.

a) Nelle donne in postmenopausa, prima di iniziare o riprendere una TOS con estrogeni e Didrogesterone, oltre ad eseguire una visita generale e ginecologica, dovrebbe essere valutata l'anamnesi personale e familiare della paziente, alla luce delle controindicazioni e delle avvertenze speciali e precauzioni per l'uso anche degli estrogeni. Durante il trattamento con estrogeni e Didrogesterone in postmenopausa sono raccomandati controlli specialistici periodici la cui natura e frequenza va adattata alla paziente e vanno condotte ripetute visite del seno e/o mammografia in linea con i programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati in rapporto alle necessità cliniche individuali. Le pazienti devono essere avvertite di riferire al proprio medico o al personale sanitario cambiamenti avvertiti nel seno.

b) Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati in donne con utero intatto. L'aggiunta di un progestinico, come il Didrogesterone, agli estrogeni, per almeno 12 giorni a ciclo, riduce molto tale rischio.

c) Per quel che riguarda la TOS in donne in postmenopausa, attualmente i dati clinici disponibili ( derivanti dalla valutazione dei dati emersi da 51 studi epidemiologici ) suggeriscono che nelle donne in postmenopausa che si sottopongano o si siano sottoposte a terapia ormonale sostitutiva vi sia un aumento, da lieve a moderato, della probabilità di diagnosi di cancro mammario. Ciò può essere dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad un reale effetto della TOS, che alla combinazione di ambedue. La probabilità di porre diagnosi di tumore mammario aumenta con la durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo 5 anni dalla sospensione della TOS. Il carcinoma mammario diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente TOS sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne non trattate.
Nelle donne di età compresa tra i cinquanta e i settanta anni, che non usano TOS, viene diagnosticato il cancro al seno a circa 45 soggetti ogni 1.000, con un aumento legato all'età. E' stato stimato che nelle donne che fanno uso di TOS, per almeno cinque anni, il numero di casi supplementari di diagnosi di cancro mammario sarà tra 2 e 12 per ogni 1.000 soggetti, ciò in relazione all'età in cui le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso.

E' importante che il medico discuta l'aumento di probabilità di diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a lungo termine, valutandolo in relazione ai benefici della terapia di sostituzione ormonale.

Uno studio randomizzato, controllato verso placebo, Women's Health Initiative study ( WHI ), e studi epidemiologici, che includono il Million Women Study ( MWS ), hanno riportato un aumentato rischio di diagnosi di tumore alla mammella in donne in trattamento con la TOS a base di estrogeni, estroprogestinici o Tibolone ( Livial ) per molti anni.

Per tutte le terapie di sostituzione ormonale, l'eccesso di rischio compare entro pochi anni dall'inizio del trattamento, aumenta con la durata dell'assunzione ma ritorna al valore iniziale entro pochi anni ( al massimo 5 ) dopo la sospensione del trattamento.

Lo studio MWS ha dimostrato che il rischio relativo di tumore al seno in donne trattate con Estrogeni coniugati equini ( ECE ) o Estradiolo ( E2 ) risultava maggiore quando veniva aggiunto un progestinico, e che non dipendeva dallo schema di dosaggio impiegato ( somministrazione sequenziale o continua di progestinico ) e dal tipo di progestinico.

d) La terapia di sostituzione ormonale è inoltre associata ad un rischio relativo aumentato di sviluppare tromboembolismo venoso ( TEV ), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio controllato randomizzato e studi epidemiologici hanno indicato un rischio 2-3 volte maggiore per le donne in terapia rispetto alle donne non-trattate.

La possibilità che si verifichi tale evento è più alta nel primo anno di TOS che non successivamente.

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso sono: una storia positiva personale; una storia positiva familiare; l'obesità grave ( indice di massa corporea maggiore di 30 kg/m2 ); il lupus eritematoso sistemico ( LES ).
Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nell'ambito della TEV.

Pazienti con storia di tromboembolismo venoso, o notoriamente affette da trombofilia, presentano un aumentato rischio di TEV. La terapia ormonale sostitutiva può aumentare ulteriormente questo rischio. La presenza di una storia personale o di una storia familiare importante di tromboembolie o di aborti spontanei ricorrenti deve essere approfondita per escludere una predisposizione alla trombofilia. Fino a quando non si è fatta un'accurata valutazione dei fattori trombofilici o non si sia instaurato un trattamento con anticoagulanti, l'utilizzo di TOS in queste pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell'utilizzo della terapia di sostituzione ormonale.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato da una prolungata immobilizzazione, gravi traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere data un'attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Se è prevista l'immobilizzazione prolungata dopo un intervento di chirurgia non essenziale ( in particolare addominale o ortopedica agli arti inferiori ), deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia di sostituzione ormonale per un periodo di 4-6 settimane prima dell'intervento e la ripresa solo dopo la completa mobilizzazione della paziente.

Se il tromboembolismo venoso si verifica dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il loro medico se avvertono sintomi potenziali di tromboembolia ( es. edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea ).

e) Non vi è evidenza, in base a studi clinici controllati randomizzati, di benefici in relazione al rischio cardiovascolare derivanti dall'impiego di una terapia combinata continua con Estrogeni coniugati e Medrossiprogesterone acetato ( MAP ). Due studi clinici su larga scala ( WHI e HERS che sta per Heart and Estrogen/progestin Replacement Study ) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di malattia cardiovascolare durante il primo anno di impiego e nessuna indicazione di un favorevole effetto in generale.

f) In uno studio clinico randomizzato su larga scala ( Studio WHI ) in donne sane, è stato riportato, come risultato relativo ad un obiettivo secondario, un aumentato rischio di ictus cerebrale ischemico in corso di trattamento con Estrogeni coniugati e Medrossiprogesterone secondo uno schema combinato continuo.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Gravidanza e allattamento

Si stima che circa 35 milioni di donne siano state trattate con il Didrogesterone. Sebbene risulti difficile fare una stima precisa, si può assumere approssimativamente che circa 9 milioni di gravidanze abbiano comportato l'esposizione del feto al trattamento con Didrogesterone. Questo elevato utilizzo in gravidanza è dovuto al fatto che il Didrogesterone possiede indicazioni d'uso in gravidanza nella maggior parte del mondo.

I dati finora disponibili derivanti dalla sorveglianza spontanea suggeriscono che il Didrogesterone può essere impiegato in gravidanza. Non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo sul Didrogesterone.

Tuttavia, un recente studio statunitense caso-controllo su 502 pazienti affetti da ipospadia e 1.286 controlli sani ha evidenziato un rischio almeno 2 volte maggiore di ipospadia di secondo/terzo grado nei soggetti maschi nati da madri che hanno assunto progestinici ( in particolare Progesterone ) per un breve periodo antecedente la gravidanza o nelle prime fasi della gravidanza ( odds ratio, OR=2.2 ). La relazione di causalità non è chiara dal momento che l'indicazione per l'uso del Progesterone in gravidanza può essere un potenziale fattore di rischio per l'ipospadia. Per quanto concerne il Didrogesterone, non è noto il rischio di ipospadia.

Studi condotti sull'animale indicano assenza di effetti indesiderati diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale / fetale o postnatale.

Il Didrogesterone è secreto nel latte materno: un rischio per il neonato allattato al seno non può pertanto essere escluso. Il Didrogesterone non deve essere impiegato durante l'allattamento.

Non vi è evidenza che il Didrogesterone diminuisca la fertilità.

Effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici e/o dopo la commercializzazione sono stati osservati gli effetti indesiderati di seguito riportati secondo la Classificazione Organo Sistema ( MedDRA ) [ Comuni: maggiori di 1/100, minori di 1/10; Non comuni: maggiori di 1/1.000, minori di 1/100; Rari: maggiori di 1/10.000, minori di 1/1.000; Molto rari: minori di 1/10.000, incluse segnalazioni isolate ].

Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto rari: anemia emolitica;

Disturbi del sistema immunitario: Molto rari: reazioni di ipersensibilità;

Patologie del sistema nervoso: Comuni: emicrania / cefalea;

Patologie epatobiliari: Non Comuni: alterazioni nella funzionalità epatica ( con ittero, astenia o malessere, e dolore addominale );

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non Comuni: reazioni allergiche cutanee ( ad es. rash, prurito, orticaria ); Molto rari: angioedema;

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: Comuni: sanguinamenti interciclo; Non Comuni: dolore / tensione mammaria;

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto rari: edema.

Altre reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione, associate al trattamento con Didrogesterone di frequenza non nota: Tumori benigni, maligni e non specificati ( cisti e polipi compresi ): aumento della dimensione delle neoplasie progestinico-dipendenti ( ad es.meningioma ); Disturbi psichiatrici: umore depresso; Effetti indesiderati associati ad un trattamento estro-progestinico: tumore alla mammella, iperplasia e carcinoma endometriale, neoplasie ( maligne/benigne ) dipendenti dagli ormoni sessuali, trombosi venosa, infarto miocardico, ictus cerebrale.

Sovradosaggio

Ci sono pochi dati disponibili relativi al sovradosaggio nell'uomo. Il Didrogesterone risulta ben tollerato dopo somministrazione orale ( il massimo dosaggio somministrato equivale a 360 mg ). Non sono mai stati segnalati sintomi anche in caso di sovradosaggio. Se venisse identificato un notevole sovradosaggio durante le prime 2-3 ore e un trattamento risultasse opportuno, si può procedere con la lavanda gastrica. Non esistono specifici antidoti e il trattamento deve essere di tipo sintomatico. ( Xagena_2009 )