Il Metadone cloridrato è un analgesico oppioide di sintesi, avente attività qualitativamente simili a quelle della Morfina, verso la quale mostra tollerabilità crociata. Il Metadone provoca una sindrome di astinenza simile alla Morfina, diversificandosi per l´inizio più graduale, un decorso mediamente più duraturo e con sintomi meno gravi. L´utilizzo per via orale provoca un inizio graduale, una diminuzione del livello massimo ed una maggiore durata dell´effetto analgesico.

Le forme orali di Eptadone trovano indicazioni nelle sindromi dolorose di grave entità nei pazienti che non rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non-steroidei ( FANS ), oppioidi deboli; nel trattamento di dissuefazione da narcotici stupefacenti.
Le forme iniettive di Eptadone vengono invece utilizzate nel trattamento sintomatico dei dolori intensi, soprattutto di natura neoplastica e post-operatoria.

Proprietà farmacocinetiche

Il Metadone viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale ( grazie ad una azione mediata dalla glicoproteina P ) e si ritrova nel plasma entro 30 minuti dalla somministrazione per via orale, raggiungendo le massime concentrazioni ematiche nelle 3.4 ore successive. Circa l´85% del Metadone presente nel plasma circola legato alle proteine: in vitro si è osservato che il 44% si lega all´albumina, per il 17% alle gammaglobuline, per cui dal confronto con il dato per le proteine totali, ne deriva che una frazione si lega anche alle alfa-globuline e beta-globuline. Il Metadone viene metabolizzato soprattutto a livello epatico ( ad opera dell´isoenzima CYP3A4 ): i principali metaboliti sono escreti con le urine e nella bile insieme a piccole quantità di farmaco non-metabolizzato.
In soggetti non-tolleranti, l´emivita media apparente dopo una singola dose è di circa 15 ore, mentre dopo somministrazione cronica l´emivita apparente è di 22 ore.

Posologia e modo di somministrazione

Forme orali: Per il sollievo del dolore, la posologia deve essere regolata a seconda della gravità del dolore e della risposta del paziente. Talvolta, in caso di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei narcotici, può essere necessario superare la dose usuale raccomandata. La posologia media per gli adulti varia da 5 a 20 mg una o più volte al giorno, secondo le indicazioni del medico. Se il Metadone viene somministrato per più di tre settimane, il procedimento viene considerato non più di disintossicazione o di trattamento della sindrome acuta di astinenza, ma di mantenimento, anche se lo scopo e l'intento possono essere l'eventuale astinenza totale. Il trattamento di mantenimento può essere eseguito nel caso di consumatori di oppioidi con comprovata dipendenza stabilizzata, quando precedenti interventi multidisciplinari non abbiano dato risultati positivi. Tale trattamento è altresì indicato quando si tratti di soggetti con comprovata dipendenza da oppioidi e con infezione da HIV, in situazione immunitaria compromessa o con AIDS conclamato se il medico ritenga che un altro tipo di programma dia minori possibilità di astensione dall'uso di oppioidi. La terapia sostitutiva, se ben condotta, riesce ad abolire il craving, ovvero la ricerca compulsiva dell'Eroina e a dominare lo stato di ansia del tossicodipendente. Per l'impiego su soggetti in stato di dipendenza consolidata da Eroina, già noti alla struttura sanitaria, non è necessaria l'effettuazione di accertamenti mediante il test sistemico del Naloxone, ma è certamente indispensabile ricercare la presenza di morfinici nei liquidi biologici. Si deve sottolineare che l'analisi delle urine è parte integrante del trattamento di mantenimento con Metadone, per il controllo della presenza di sostanze stupefacenti e psicotrope. Deve essere altresì verificato l'eventuale abuso di alcol. Se le urine risultano positive agli oppioidi è indispensabile rivalutare il caso. Il dosaggio deve essere definito individualmente dal medico, in modo da prevenire l'insorgenza della necessità di Eroina, tenendo conto delle condizioni psicofisiche del soggetto e delle patologie correlate.
Durante la fase di mantenimento alcuni pazienti ricevono per anni la stessa dose di Metadone; per altri invece questa va periodicamente modificata in più o in meno. In ogni caso essa deve essere fissata in modo che gli effetti della somministrazione siano protratti per un periodo di almeno 24 ore. A titolo puramente indicativo si tenga presente che la maggior parte dei pazienti si giova di dosi comprese tra 50 e 120 mg/die a seconda del grado di tolleranza e della capacità di metabolizzare il farmaco.

Forme iniettive: La posologia deve essere regolata a seconda della gravità del dolore e della risposta del paziente. Talvolta, in casi di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti che sono diventati tolleranti all'effetto analgesico dei narcotici, può essere necessario superare la dose usuale raccomandata. Sebbene la somministrazione sottocutanea sia adatta per l'uso occasionale, l'iniezione intramuscolare è preferita quando sono necessarie dosi ripetute. La posologia abituale per gli adulti è di 2.5-10 mg per via intramuscolare o sottocutanea ogni 3-4 ore, a seconda della necessità.

Controindicazioni

Eptadone è controindicato in caso di: ipersensibilità verso i componenti del prodotto o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico; stipsi grave, cardiopatie organiche; compromissione della funzionalità epatica e renale grave; diabete mellito non-compensato; porfiria; allattamento; ipotensione; ipertensione intracranica; traumi cranio encefalici; attacco asmatico acuto; broncopneumopatia cronica ostruttiva; insufficienza respiratoria; cuore polmonare; ipovolemia.
Il Metadone è controindicato in gravidanza, per i possibili effetti sullo sviluppo fetale, salvo nei casi indicati al paragrafo uso in caso di gravidanza e di allattamento.
Il Metadone non è indicato nell'analgesia ostetrica poiché la sua lunga durata d'azione aumenta la probabilità di depressione respiratoria nel neonato.
Il Metadone non è raccomandato come analgesico nei bambini dato che l'esperienza clinica documentata è stata insufficiente a stabilire uno schema di dosaggio adatto per i soggetti in età pediatrica.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Farmacodipendenza: Il Metadone può provocare una farmacodipendenza di tipo morfinico. In seguito a ripetute somministrazioni si possono verificare dipendenza psichica, dipendenza fisica e tolleranza e perciò esso deve essere prescritto e somministrato con la stessa cautela che si adotta per la Morfina. Interazione con altri depressori del sistema nervoso centrale: Il Metadone deve essere usato con cautela e a dose ridotta in pazienti che ricevono contemporaneamente altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, sedativi ipnotici, antidepressivi triciclici ed altri depressori del sistema nervoso centrale compreso l'alcol. Si possono avere depressione respiratoria, ipotensione e sedazione profonda o coma.

Ansia: Il Metadone non ha azione antiansia, per cui i sintomi ansiosi che compaiono nel corso dei trattamenti non vanno trattati aumentando la dose di Metadone. L'azione del Metadone nei trattamenti è limitata al controllo dei sintomi da narcotici ed è inefficace per il sollievo dell'ansia.

Lesioni craniche ed aumentata pressione intracranica: Gli effetti di depressione respiratoria del Metadone e la sua capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono essere notevolmente aumentati in presenza di un aumento della pressione intracranica; inoltre i narcotici producono effetti collaterali che possono confondere il decorso clinico di pazienti con lesioni craniche.

Asma ed altre affezioni respiratorie: In pazienti con attacco asmatico acuto, in quelli con pneumopatia cronica ostruttiva o cuore polmonare ed in individui con una riserva respiratoria sostanzialmente ridotta nella depressione respiratoria pre-esistente, nell'ipossia o nell'ipercapnia, anche le dosi terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre gli stimoli respiratori ed aumentare per contro le resistenze delle vie aeree fino all'apnea.

Affezioni addominali acute: La somministrazione di Metadone o di altri narcotici può confondere la diagnosi ed il decorso clinico in pazienti con affezioni addominali acute.

Effetto ipotensivo: La somministrazione di Metadone può determinare una grave ipotensione in soggetti ipovolemici o durante contemporaneo trattamento con farmaci come la Fenotiazina o certi anestetici.

Impiego in pazienti ambulatoriali: Nei pazienti ambulatoriali il Metadone può provocare ipotensione ortostatica.

Uso degli antagonisti dei narcotici: In un individuo con dipendenza fisica da narcotici, la somministrazione della dose abituale di un antagonista dei narcotici scatenerà una sindrome acuta di astinenza. La gravità di questa sindrome dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. L´uso di antagonisti dei narcotici in questi soggetti deve essere possibilmente evitato. Se esso deve essere usato per trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, l´antagonista deve essere somministrato con estrema cautela e graduandolo con dosi inferiori a quelle abituali.

Pazienti a rischio particolare: Il Metadone deve essere somministrato con cautela e la dose iniziale deve essere ridotta nei pazienti anziani e debilitati e in pazienti affetti da ipotiroidismo, malattia di Addison, ipertrofia prostatica e stenosi uretrale. Nel corso del trattamento con Metadone sono stati riportati casi di prolungamento dell´intervallo QT e torsione di punta, particolarmente ad alte dosi, superiori a 100 mg/die. Il Metadone dovrebbe essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio per l´insorgenza di prolungamento dell´intervallo QT, ad esempio in caso di anamnesi positiva per prolungamento QT, malattie cardiache a uno stadio avanzato, trattamento concomitante con farmaci che possono prolungare il QT.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche: Il Metadone è un substrato della glicoproteina-P, pertanto i farmaci che la inibiscono ( Chinidina, Verapamil ) possono aumentare le concentrazioni seriche di Metadone. Il Metadone viene metabolizzato ad opera dell´isoenzima CYP3A4.
Gli induttori di tale isoenzima ( barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Nevirapina, Rifampicina ) possono indurre il metabolismo epatico del Metadone, che risulterà più significativo se l´induttore viene aggiunto dopo che è stata iniziata la terapia con Metadone. A seguito di tale interazione, sono stati riportati casi di sindrome d´astinenza, per cui si è reso necessario aumentare la dose di Metadone. Quando la terapia con farmaci induttori del CYP3A4 viene sospesa, la dose di Metadone deve essere ridotta.
Gli inibitori del CYP3A4 ( cannabinoidi, Claritromicina, Delavirdina, Eritromicina, Fluconazolo, succo di pompelmo, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI ), Itraconazolo, Ketoconazolo e Nefazodone ) possono provocare aumento delle concentrazioni di Metadone. L´escrezione del Metadone diminuisce in caso di co-somministrazione con farmaci che inibiscono il CYP3A4, come ad esempio alcuni agenti anti-HIV, antibiotici macrolidi, Cimetidina, antifungini azolici ( dal momento che il metabolismo del Metadone è mediato dall´isoenzima CYP3A4 ).

Il Metadone riduce l´AUC e la Cmax della Didanosina e della Stavudina, riducendo la biodisponibilità di tali farmaci. Il Metadone inoltre può rallentare l´assorbimento e aumentare il metabolismo di primo passaggio dei suddetti farmaci.
Il Metadone aumenta la concentrazione plasmatica della Zidovudina sia per via orale che per via endovenosa, inoltre provoca un aumento dell´AUC della Zidovudina per via orale superiore a quello per via endovenosa. Tali effetti sono dovuti all´inibizione della glucuronidazione della Zidovudina e sua ridotta clearance renale. Durante trattamento con metadone, i pazienti devono essere monitorati per una possibile tossicità da Zidovudina, per cui può essere necessario ridurre la dose di Zidovudina. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci possono sviluppare sintomi tipici della sindrome d´astinenza da oppioidi ( cefalea, mialgia, fatica e irritabilità ).
Gli inibitori delle proteasi antiretrovirali possono inibire il metabolismo del Metadone a diversi gradi, ma le reazioni più significative si verificano con il Ritonavir, mentre la possibile interazione con l´Abacavir in genere non richiede aggiustamenti della dose. L´Efavirenz induce il metabolismo del Metadone attraverso la via del citocromo P4503A4. In seguito ad una terapia di 3 settimane con Efavirenz, le concentrazioni medie di picco di metadone e l´AUC si sono ridotte rispettivamente del 48% e del 57%. Alcune segnalazioni suggeriscono che se viene aggiunto Efavirenz in un paziente in terapia con Metadone, si può sviluppare una sindrome d´astinenza, che di solito inizia dopo due settimane di terapia con Efavirenz, ma che si può protrarre fino a 28 giorni. Per tale motivo può essere necessario aggiustare la dose.

Il Metadone è una base debole. Gli acidificatori urinari ( Cloruro di ammonio ) possono aumentare la clearance renale del Metadone. In questa situazione, le dosi di Metadone devono essere aumentate.

Interazioni farmacodinamiche: Gli antagonisti oppioidi ( Naloxone e Naltrexone ) svolgono un´azione farmacologica opposta a quella del Metadone. Tali farmaci possono bloccarne l´azione e provocare sindrome d´astinenza. Gli agonisti/antagonisti ( Butorfanolo, Nalbufina, Pentazocina ) possono bloccare parzialmente l´analgesia, la depressione respiratoria e la depressione del sistema nervoso centrale ( SNC ) dovute al Metadone. Usati contemporaneamente possono provocare un aumento degli effetti neurologici, respiratori ed ipotensivi. Gli effetti additivi o antagonisti dipendono dalla dose del Metadone, gli effetti antagonisti sono più frequenti quando il Metadone è usato a dosi basse o moderate. In pazienti in terapia cronica con Metadone, tali farmaci possono causare sindrome d´astinenza. La somministrazione concomitante di Metadone e di farmaci che esercitano un´azione depressiva sul SNC può provocare un aumento della depressione respiratoria, pertanto si può rendere necessario ridurre la dose di uno dei farmaci o di entrambi. In pazienti che assumono farmaci che influenzano la conduzione cardiaca o farmaci che possano influenzare l´equilibrio elettrolitico si può verificare il rischio di eventi cardiaci con l´assunzione concomitante di Metadone. In tali casi può essere utile l´esecuzione di un ECG.
L´uso concomitante di metadone e antidiarroici ( Difenoxilato, Loperamide ) può portare a stipsi severa e possibilmente ad aumento della depressione del sistema nervoso centrale.

Gli analgesici oppioidi combinati con antimuscarinici possono causare grave stipsi o ileo paralitico, specialmente con l´impiego cronico.

L´Octreotide può ridurre l´effetto analgesico del Metadone e della Morfina, pertanto se si verifica una perdita o una riduzione del controllo del dolore, bisogna prendere in considerazione la sospensione dell´Octreotide.

Gravidanza e allattamento

In presenza di un'evidente incapacità della tossicodipendente gravida di sospendere l'uso di Eroina, il medico può decidere l'attuazione di un trattamento di mantenimento con Metadone. Tale trattamento deve essere protratto fino al termine della gravidanza a dosaggi tendenzialmente stabili, allo scopo di evitare l'eventuale comparsa di sintomi di astinenza nella madre e nel feto. Qualora necessario, è possibile aumentare le dosi di Metadone durante le ultime fasi della gravidanza per mantenere adeguato il livello di farmaco ed evitare così un eventuale abbandono della terapia. Tuttavia, come per ogni altro trattamento farmacologico, dovranno essere attentamente valutati gli aspetti di rischio e di beneficio che esso comporta. La riduzione del farmaco, se indispensabile, dovrà essere molto graduale, dovendosi evitare l'insorgenza di sintomi di astinenza. L'eventuale sospensione del trattamento, per la quale è indispensabile la supervisione di uno specialista ostetrico, deve essere effettuata non prima della 14° settimana di gestazione e non dopo la 32° onde evitare, rispettivamente, il rischio di aborto e di parto pre-termine.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Il Metadone può alterare le capacità mentali e/o fisiche necessarie per compiere lavori potenzialmente pericolosi come la guida di un autoveicolo od il funzionamento di macchine.

Effetti indesiderati

I rischi principali del Metadone sono rappresentati dalla depressione respiratoria e, in minor misura, da: depressione circolatoria, arresto respiratorio, shock e arresto cardiaco. Sono stati riportati rari casi di prolungamento dell´intervallo QT e di torsione di punta. Le reazioni negative osservate più frequentemente comprendono: senso di vuoto alla testa, vertigini, sedazione, nausea, vomito, sudorazione ed ipotensione ortostatica. Alcuni di questi effetti, più frequenti in soggetti in trattamento ambulatoriale, sono ovviabili tenendo i pazienti sdraiati.
Altre reazioni negative sono: Sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza, cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi visivi. Apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi e spasmo delle vie biliari. Apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia, palpitazioni, svenimento e sincope. Apparato genito-urinario: ritenzione urinaria o difficoltà alla minzione, effetto antidiuretico e ridotta libido e/o impotenza sessuale. Manifestazioni allergiche: prurito, orticaria, altre eruzioni cutanee, edema e, raramente, orticaria emorragica.

Sovradosaggio

Sintomi: in seguito a notevole sovradosaggio di Metadone si manifesta depressione respiratoria ( diminuzione della frequenza respiratoria e/o della capacità vitale, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi ), estrema sonnolenza che giunge fino allo stupore o al coma, notevole miosi, flaccidità dei muscoli scheletrici, cute fredda e viscida e talvolta bradicardia e ipotensione. Nell'iperdosaggio grave, specialmente per via endovenosa, si possono avere: apnea, collasso circolatorio, arresto cardiaco e morte.

Trattamento: bisogna rivolgere soprattutto attenzione a ripristinare un adeguato scambio respiratorio liberando le vie aeree e istituendo una ventilazione assistita e controllata. Se una persona non-tollerante, specialmente un bambino, prende o assume per sbaglio una grande dose di Metadone, sono disponibili efficaci antagonisti dei narcotici per contrastare la depressione respiratoria, che è potenzialmente letale. E’ opportuno ricordare, però, che il Metadone è un depressore ad azione protratta ( da 36 a 48 ore ), mentre gli antagonisti utilizzati per il trattamento del sovradosaggio agiscono per periodi assai più brevi ( da 1 a 3 ore ).
Pertanto il paziente deve essere continuamente controllato per accertare una ricomparsa della depressione respiratoria e deve essere trattato ripetutamente con l'antagonista dei narcotici, a seconda delle necessità.
Se la diagnosi è esatta e la depressione respiratoria è dovuta soltanto ad un iperdosaggio di Metadone, l'uso di altri stimolanti del respiro non è indicato. Un antagonista non deve essere somministrato in assenza di depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa.
Gli antagonisti dei narcotici somministrati per via endovenosa ( Naloxone, Nalorfina e Levallorfano ) sono farmaci di elezione per eliminare i sintomi di intossicazione. Questi farmaci devono essere somministrati ripetutamente fino a quando le condizioni del paziente non restano soddisfacenti. Il rischio che l´antagonista dei narcotici deprima ulteriormente la respirazione è meno probabile se si usa il Naloxone. A seconda dell'indicazione, dovranno essere impiegati ossigeno, liquidi endovena, vasopressori ed altre misure di sostegno. ( Xagena_2007 )

Fonte: Scheda tecnica di Eptadone, 2007



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